专业添堵！液体栓塞剂及其应用前景

液体栓塞剂及其应用前景

在上个世纪，栓塞术已发展成为一种实现血管闭塞的微创技术。有几类栓塞剂可用，包括机械装置（线圈或塞子）、颗粒/明胶和液体/凝胶栓塞剂。药剂的选择取决于临床情况、血管大小、耐用性（临时与永久）和操作者偏好。

液体栓塞剂特有的特性之一是它们能够填充目标血管并通过随着血流前进并深入血管床到达导管或线圈可能无法到达的区域来诱导血管闭塞。发生闭塞的精确机制取决于所用液体栓塞的类型。它们还独立于患者自身的凝血过程起作用，以诱导血管闭塞。常用的液体栓塞剂包括乙醇、氰基丙烯酸正丁酯 (NBCA) 胶、Lipiodol（一种乙化油）（Guerbet）和 Onyx（美敦力）。

当前的栓塞剂

乙醇

用于栓塞的最常用的硬化剂之一是无水乙醇 (98%)，可以经皮或通过导管注射到目标血管中。乙醇通过引起内皮损伤、血管壁坏死和血栓形成来诱导消融。血管的不可逆硬化可导致永久性闭塞。除了影响大血管，乙醇还可以深入毛细血管床，使组织完全去血管化。

与许多液体栓塞一样，乙醇已被证明可以成功地切断动静脉畸形 (AVM) 的血管。它能够流过较大的滋养血管并进入曲折的病灶，这是其他机械装置无法到达的。同样，低流量静脉和淋巴管畸形也可以成功栓塞。

乙醇也可以与其他液体制剂联合使用，对肝脏和肾脏的良性和恶性肿瘤进行终末器官栓塞。在肝切除术之前也用乙醇进行选择性门静脉栓塞，以促进血液流过残肝并诱导代偿增生。当使用乙醇时，非靶向栓塞是一个重要的考虑因素，特别是考虑到它能够在毛细血管水平使组织去血管化。通常，使用闭塞球囊导管来防止乙醇回流到非目标实质和器官中。使其与目标血管和组织保持较长时间的接触可促进其消融效果。

使用乙醇可能会很痛苦，并且通常需要全身麻醉。与其他液体药物相比，乙醇的使用具有严重全身并发症的风险，这些并发症主要是剂量依赖性的，包括癫痫发作、心律失常和心肺衰竭。研究建议在 10 分钟内使用 < 0.14 mL/kg 体重的乙醇以避免这种并发症。由于其毒性，乙醇应谨慎使用，并且需要足够的操作者经验。

碘油

碘油是碘化罂粟籽乙酯的混合物，传统上用作淋巴管造影和肝细胞癌 (HCC) 成像的造影剂。由于与血液相比粘度升高，碘油很难从脉管系统中清除，并且可以暂时保留在小血管和毛细血管水平。在 HCC 的经动脉化疗栓塞 (TACE) 期间，它通常与化疗药物联合使用。肿瘤内杂乱无章的血管清除碘油的速度特别慢，导致治疗效果延长。此外，由于碘油是不透射线的，注射药物的分布可以很容易地通过放射学评估。在 TACE 中使用碘油的主要考虑是确保没有动静脉瘘，这可能使混合物进入静脉循环并导致非靶向组织损伤。碘油含有高浓度的碘（480 mg/mL），应注意那些患有潜在甲状腺疾病的人。碘油可以抑制放射性标记碘的摄取，但也可以暂时抑制甲状腺激素的产生。

碘油还可与胶水或十四烷基硫酸钠联合用于低流量静脉和淋巴管畸形的硬化治疗。

NBCA 胶水

氰基丙烯酸酯胶用作栓子和组织粘合剂。它采用透明、可透过射线的液体形式，可通过导管注入所需的血管树。

鉴于其无色形式，填充有 NBCA 的注射器应有清晰的标签，最好与生理盐水或造影剂注射器分开存放，以避免无意注射。NBCA 随血流向远端移动的能力在复杂的 AVM 中尤其有利，因为它可以深入病灶和引流静脉。NBCA 在接触离子流体（例如血液、盐水）时会聚合并固化，形成铸件。这会导致血栓形成、局部内皮炎症，从而导致放热反应，形成甲醛等副产物，最终导致局部纤维化，造成永久性血管闭塞。

鉴于经济实惠且起效迅速，NBCA 有许多应用，包括 AVM 的栓塞、血管内动脉瘤修复 (EVAR) 后的内漏、急性出血、选择性门静脉栓塞、低流量静脉畸形、乳糜漏、淋巴管畸形和终末器官栓塞术，例如肾血管平滑肌脂肪瘤 (AML)。

在每次临床应用中，可以通过添加碘油来改变NBCA的粘度，使混合物具有不透射线的额外好处。然而，NBCA 可能难以处理和管理，有可能发生非靶向栓塞。注射前必须小心用非离子葡萄糖冲洗导管，以防止导管内堵塞和聚合。如果需要重复注射，则必须更换新的导管。注射时也必须拔出导管，并且应避免 NBCA 在导管尖端周围回流，因为这会将导管尖端困在胶水内，因为它会凝固。亲水涂层的微导管不太可能被卡住，具有可拆卸尖端的导管也已经开发出来，可以安全地留在原位。

乙烯乙烯醇

乙烯乙烯醇 (EVOH) (Onyx) 是与二甲基亚砜 (DMSO) 溶剂和（不透射线）微粉化钽粉悬浮液的共聚物。当通过导管注入并与血液混合时，溶剂被稀释，使共聚物沉淀成具有凝胶状稠度的海绵状铸件。这导致血管阻塞的速度比胶水慢。混合物具有不同的粘度（Onyx 18/20/34），可以根据需要进行选择。例如，Onyx-18 将深入血管床进入 AVM的病灶，而 Onyx-34 会更快地沉淀，可用于颈部较宽的动脉瘤。

必须搅拌 Onyx 以确保混合物均匀，然后可以通过导管将其注射到所需的血管树中。使用特定的注射器和导管，因为 DMSO 溶剂会降解设备。与胶水相比，Onyx 的炎症反应要小得多，但聚合仍然不舒服，需要足够的患者镇静。对化合物的反应可能会出现血管毒性和血管痉挛，建议缓慢注射，外周注射速度约为 1.6 至 4 mL/min，脑循环注射速度为 0.6 mL/min。

由于 Onyx 不具有粘性，因此与使用胶水相比，导管堵塞和卡住的风险要小得多。Onyx 可以使用同一导管间歇性注射，以通过透视评估进展情况。导管尖端周围形成少量聚合物凝胶，在混合物和血液的交界处形成一层皮。随着更多的栓子被注入，它会扩大，形成栓子的连续破裂和重新剥皮，导致栓子像熔岩一样流动，提供比胶水更高水平的控制。

Onyx 已被用于 AVM 的栓塞。其他应用包括内脏动脉瘤/假性动脉瘤的栓塞、内漏、门静脉栓塞以及肾 AML 等终末器官栓塞。

Onyx 具有特征性的黑色，当用于靠近皮肤的 AVM 时，应告知患者皮肤/组织变色以及在使用的最初几天内散发出的 DMSO 特有的硫酸气味。

病例报告描述了 Onyx 在先前用栓塞剂栓塞的 AVM 的手术治疗期间接触单极透热疗法时燃烧。鉴于 Onyx 的广泛应用，这可能是在任何先前使用该药剂进行栓塞的区域的潜在手术风险。应该意识到这种危险，以避免对患者和手术团队造成伤害。

新的试剂和进展

新型试剂正在开发中，以克服现有方法的局限性，如导管堵塞和卡住，需要更换导管，并允许控制输送栓塞，降低非目标栓塞的风险。这些可以是沉淀剂、聚合剂或相变剂。其中许多试剂目前处于研究和开发阶段，正在进行体外和体内研究以确定疗效和安全性。

沉淀剂

沉淀剂与溶剂混合。一旦在血液中稀释，聚合物就会沉淀，作用机制与 Onyx 相同。

       @ Squid（Balt）。Squid 是另一种含有微粉化钽粉的 EVOH/DMSO 系统。与 Onyx 相比，钽的尺寸更小，悬浮时间更长，因此在聚合之前有更长的工作时间。Squid 有多种粘度可供选择（Squid 14/18），根据所需的应用进行选择。输注、机制和限制与 Onyx 相同。报告的应用也非常相似，包括 AVM 的栓塞、内脏动脉瘤/假性动脉瘤、支气管动脉栓塞、II 型内漏和门静脉栓塞。

      @ 沉淀疏水性注射液 (PHIL) (MicroVention Terumo)。PHIL 是另一种使用 DMSO 作为溶剂的液体栓塞聚合物。PHIL 的射线不透性来自碘，碘与聚合物结合，而不是用于 Onyx 和 Squid 的钽。这在随后的 CT 扫描中产生较少的条纹伪影。它预装在注射器中，具有不同粘度的牙膏状稠度 (PHIL 25/30/35)。其栓塞应用、特点和能力与 Onyx 相似，在欧洲临床可用于脑 AVM 的栓塞。由于它含有 DMSO，因此需要特殊的注射器和导管；然而，由于缺乏钽，不会使皮肤变色。

聚合剂

聚合剂是与引发剂混合时形成凝胶的单体/大分子单体。这些可以预先混合，然后通过导管注射以在所需血管内硬化和聚合。如果采用这种方法，必须及时进行，以防止导管硬化和堵塞。另一种方法是通过双腔导管分别注射两者，因此在所需血管内发生混合。这种方法需要快速聚合以避免非目标栓塞。

       @ Embrace水凝胶栓塞系统（Instylla）。  Embrace 水凝胶栓塞系统由聚乙二醇制成，通过双腔导管与其引发剂同时注射，通过血管内聚合导致快速凝固。将碘基造影剂添加到混合物中，使其不透射线。Embrace 系统在动物模型中显示出令人鼓舞的结果，由于其低粘度，其具有良好的血管渗透到远端循环。

相变剂

相变剂将根据离子浓度、pH 或温度等因素进行溶质到固体的转变。

      @ 离子强度触发螯合。  这些试剂基于局部离子浓度固化，例如海藻酸钙。海藻酸盐是一种来源于褐藻的天然多糖。双腔导管用于同时注射海藻酸钠（结合碘海醇）和氯化钙。当它们离开导管留在所需的血管中时，它们会混合形成封闭凝胶。在动物模型中进行测试时，发现海藻酸钙凝胶是稳定且无毒的，没有明显的炎症反应，产生有效的血管闭塞。已经开发出一种藻酸盐裂解酶（天然存在于几种海洋藻类和细菌中），它可以专门用于在非靶向栓塞的情况下溶解凝胶——这是一种新的安全特性。

       @ 热响应凝胶。温控栓塞凝胶利用了随着温度升高（即从室温到体温）从液体到固体的转变。目前正在开发几种类型，包括 PNIPAM（聚-N-异丙基丙烯酰胺）纳米凝胶、泊洛沙姆 407 藻酸盐基水凝胶、壳聚糖基热敏材料和丝弹性蛋白聚合物。这些混合物不会产生炎症反应并表现出令人满意的栓塞作用。它们目前正在动物的体外/体内研究中进行评估，但已被提议用于各种应用，包括动脉瘤、AVM 和终末器官栓塞。由于引入导管的远端部分位于患者体内，因此必须小心使用热响应栓塞，以确保混合物不会在导管的内腔中凝固。

        @ pH 敏感的栓塞剂。  目前正在动物身上研究各种基于磺胺二甲嘧啶的 pH 敏感水凝胶，用于血管栓塞和化学栓塞。它们经历从注射前的液态（pH，8.5）到具有降低 pH 值的凝胶（生理 [7.4] 或相对酸性的 pH 值，如肿瘤 [6.5-7.2]）的相变。这允许与多柔比星混合用于肝肿瘤的 TACE。因为 pH 值的转变发生在血管树内，与热响应水凝胶相比，它们不太可能阻塞引入导管。

       @ 剪切稀化水凝胶。  剪切稀化生物材料由明胶和硅酸盐纳米片组成。该混合物在注射前为凝胶，当暴露于 20 至 25 N 的压力时（通过导管注射期间），该混合物转变为液态。一旦它离开导管，施加的压力就会降低，它会重新形成凝胶，从而阻塞血管，从而导致血栓形成。对猪模型的研究表明，在高流量目标中稳定和完全闭塞，没有明显的非目标栓塞。

液体栓塞剂具有优于其他类别的优势，并且在特定的临床应用中，是最合适的栓塞选择。