关节内注射糖皮质激素

关节内（IA）糖皮质激素注射似乎是短期内减轻膝关节OA的疼痛的有效方法，而且应在炎症征象出现时使用。2006年一项对现有文献的Cochrane综述发现，关节腔内注射1周后对患者进行全面评估，与安慰剂组相比，注射糖皮质激素注射可更有效地减轻疼痛。在注射后2-3周仍持续有镇痛效果，在4-24周内缺乏影响疼痛和功能的证据。将关节内糖皮质激素注射与透明质酸注射比较，在第1-4周时没有统计学差异，然而，在注射后5-13周，对于WOMACOA指数、疼痛、运动范围（屈曲）和应答者数量的一个或多个变量，关节内注射透明质酸比皮质类固醇更有效。综述结论认为，关节内糖皮质激素注射似乎具有良好的短期益处，很少证据支持长期有效。一项综述显示，比较关节内注射透明质酸与糖皮质激素对治疗膝关节OA的效果，注射后4周内糖皮质激素似乎比透明质酸相对更有效，虽然短期分析与Cochrane综述结果略有不同，但同样发现，在4周后注射透明质酸疗效持续优于糖皮质激素，进一步支持糖皮质激素应该用于减轻急性炎症和短期内缓解疼痛，但不适于长期应用治疗膝关节OA的观念。

透明质酸注射

透明质酸也称为透明质酸钠，是糖胺聚糖家族的天然复合糖和膝关节滑液和软骨的正常成分。它的粘度和弹性的特性使其兼有关节润滑和减震的作用。透明质酸注射剂（通常称为粘蛋白补充剂）在美国以几种不同的剂型销售，其中一些产自鸡冠，还有一些由非致病性细菌兽疫链球菌的发酵产生。不同的产品也因分子量，透明质酸浓度，弹性，粘度和每个疗程的注射次数而变化。2011年的系统综述显示，透明质酸注射后第4周时治疗膝关节OA疼痛的效果较小，但是差异显著；在第8周时具有中等临床意义，并且疗效持续到24周。

2013年美国AAOS编写的《基于循证的膝关节骨关节炎治疗指南•第2版》提出了一个有争议的建议，其中声明他们“不推荐”使用透明质酸治疗症状性膝关节OA患者，这是基于现有的支持与反对应用透明质酸的文献，对之前2008年“不确定的”建议的改动。这一更新变动来自其所分析文献的选择标准的变化，其中包括的14项研究中3项证据级别较强和11项证据级别中等。尽管他们给出了负面建议，但他们WOMAC疼痛、关节功能和关节僵硬量表评分的荟萃分析发现关节腔内注射透明质酸与安慰剂相比，治疗效果差异具有统计学意义，WOMAC疼痛评分和WOMAC总分数被发现具有临床意义，但不是所有的改善都达到AAOS小组建立的临床重要改进阈值（MCII）的最小值。

应该指出，他们对MCII的应用已经被包括北美关节镜协会在内的几个组织质疑，关节镜协会批判了统计分析和MCII的不当使用。在一篇Cochrane综述中包括了40项比较关节腔内注射透明质酸与安慰剂的试验，结果发现注射后5-13周时，在那些使用透明质酸注射治疗膝关节OA的患者中，28％-54％疼痛患者基线有改善，9％-32％的患者关节功能有改善。他们没有发现任何一种可用的透明质酸产品优于另一种，并且在研究中报道的不良事件很少。他们得出结论：粘液补充是膝关节OA的有效治疗方法，且有益于改善疼痛，关节功能和患者总体评分。有作者还总结到该综述支持使用透明质酸类型产品治疗膝关节OA，并且这些产品的疗效不仅有统计学上显著的差异，而且也有临床上的显著差异。有些人质疑IA透明质酸注射液的真正疗效，因为在几项研究中，高达30％-40％的安慰剂效应被认识到。

但是这种大比例的安慰剂效应的原因可能包括患者期望，参与临床试验的霍桑效应，一些“安慰剂”组实际上接受了生理盐水和/或关节穿刺术的积极治疗和研究本身不能解释的补救镇痛或同时使用的协同治疗。透明质酸注射剂的安全性总体上最小。最常见的副作用是关节积液，关节痛，关节温暖和注射部位红斑，这些均发生在不到2.5％的患者中，临床上可用冰敷、NSAIDs药物进行短期处理，而且没有长期后遗症。在治疗大于一个疗程的那些受试者中，hylanG-F20产品似乎具有独特的副作用，称为局部假性感染反应。这被认为是为增大分子量的化学交联引起的，并且可能最多会有21％的患者发生。这个事件不是使用其他透明质酸产品的禁忌症，而且使用其他产品时也不会增加复发风险。应该强调的是，与具有胃肠道，肾脏和心血管并发症风险的NSAIDs相比，透明质酸注射剂具有的优异安全性使其成为更有吸引力的长期治疗方式。透明质酸注射剂也没有已知的药物相互作用，这使其成为服用多种药物患者的良好选择。

总体而言，文献体系似乎支持使用关节腔内透明质酸注射治疗膝关节OA，未来高质量研究将有助于确定临床实践中最合适的使用方式。

富血小板血浆

在过去几年中，富血小板血浆（PRP）的使用指征已经扩大，不仅仅包括治疗肌腱和韧带损伤，还包括治疗膝关节OA等软骨损伤。PRP来源于离心全血，以获得高于基础的血小板浓度[53]。包括血小板衍生生长因子（PDGF），胰岛素生长因子（IGF），血管内皮生长因子和转化生长因子β-1在内的生长因子被认为是PRP修复组织结构的关键组成部分。研究表明，PRP在体外研究中对自体软骨细胞和间充质干细胞具有促进增殖作用。比较分别添加胎牛血清，PRP或乏血小板血浆培养的软骨细胞的研究发现，培养基中PRP的存在可在体外增加软骨的形成，且所形成的软骨有最多的糖胺聚糖含量，更好的压缩机械性能，并保持透明表型的特征。

一项随机对照的动物试验显示，实验组中的骨关节炎狗在受累关节中单次注射PRP，相比对照组犬在受累关节中接受盐水注射后12周时，其舒适度和功能改善达55％，受累肢体负重增加12％。科学家证明PRP可减少白细胞介素（IL）-1β的一些不同的影响，而IL-1β即在膝关节OA中参与关节软骨分解代谢过程。一些研究将PRP与透明质酸进行了比较。PRP和透明质酸在严重的老年OA患者中有相似的治疗效果，但在受软骨损伤或早期OA影响的年轻患者中，PRP比透明质酸有更好的效果。提示，PRP与透明质酸进行比较时，PRP更有效。比较注射1次与2次PRP治疗膝关节OA的疗效，发现单次剂量注射的PRP与注射2次疗效相同，都能缓解早期膝关节OA症状。进一步研究将来可能在于是否需要多次后续注射，还是注射一次即可。

然而，尽管预期膝关节OA进展和关节间隙变窄可能推迟，但定性MRI显示73.3％的膝关节内侧间室在1年内没有发生预期的变化。一项研究也表明，在治疗膝关节OA时，技术差异和PRP组成的差异可能产生不同的结果，这也使不同实验的结果之间难以相互比较。总体上，可以认为，PRP是可以作为治疗膝关节OA的有效方式，当然在有关真实疗效的结论确定之前还需要进行进一步的研究。需要进一步的研究来确定PRP的最佳组成（如血小板浓度，富含白细胞或乏白细胞）。

干细胞治疗

间质基质细胞[即间充质干细胞（MSC）]是可从多个人体组织中分离出来的多能细胞。MSC的免疫调节，修复和抗炎特性已经在各种动物模型中测验过，似乎具有包括如组织修复作用的潜在临床应用前景。有一项使用从骨髓获得的无支架的MSC，直接在兔OA模型的关节腔内注射的研究，研究中先通过横断兔膝关节前交叉韧带诱导OA模型形成，放射学评估证实12周后发展成OA。然后给兔模型注射MSCs或者无MSCs的培养液治疗OA。与对照组相比，术后20周时注射MSCs的兔模型显示较低程度的软骨变性、骨赘形成和软骨下硬化。

虽然MSCs能够使OA患者再生关节软骨的确切机制尚不完全清楚，但这些细胞可以诱导驻留的前体细胞增殖和分化，并且它们具有分化成软骨细胞的先天分化潜能。多项初步研究显示，慢性膝关节疼痛患者，保守治疗无效，放射学证实为膝关节OA，通过关节腔内注射用自源性扩增的骨髓MSCs进行治疗后，患者在功能上表现为快速和逐步改善，1年时间恢复接近65％-78％，T2弛豫测量对软骨质量的定量显示低质量软骨区面积显着降低，多数患者的软骨质量得到改善。但是，这些研究存在包含病人量较少、只是临床前研究、研究方法缺陷、随访时间短导致的证据质量较低等问题。围绕MSCs的应用也产生了安全性的忧虑，包括但不限于由于其增殖特性导致的致肿瘤潜能和考虑到它的免疫调节作用导致的感染易感性。

与PRP一样，MSC不仅仅为了治疗骨关节炎的表观症状，而且提供了阻止疾病进展和再生关节软骨可能。虽然这种膝关节OA的再生治疗可能让人着迷，但是在这种治疗方法可以非常自信地推广到临床应用上之前，需要进一步地更高质量的研究以更好地确定细胞疗法的疗效，安全性和用于治疗膝关节OA细胞的最佳来源与准备。