临床研究

皮质类固醇与骨坏死关系的临床研究

李子荣 孙伟 屈辉 周乙雄 窦宝信 史振才 张念非 程晓光 王大力 郭万首

 

[摘要] 目的 探讨SARS患者骨坏死发生的时间，发病率与病毒及皮质激素用量的关系。方法 2003.7~2004.7，551例SARS患者进行骨坏死普查，其中12例未用激素，539例应用剂量不等的皮质激素（80mg~30000mg）。从停药至普查的时间为3月～9月。男131，女420，年龄21～59岁（平均33.03±9.13岁）。全部患者行双髋、双膝、双踝、双肩及双腕MRI检查，及X-线摄片，部分患者作CT扫描。股骨头坏死按ARCO分期，膝关节坏死按Lotka分期，肩关节坏死按Gruess分期。应用SPSS11.0版本进行统计学处理。结果 12例未用激素者，未检出骨坏死。539例应用激素者检出骨坏死176例，占31.9%，其中累及股骨头为130例210髋、累及膝关节98例130膝、累及肱骨头21例36肩、累及踝关节16例26踝（距骨，跟骨）、累及腕关节11例17腕（月骨，舟状骨）、髌骨3例4膝、髂骨1例1处、长骨干（股骨，胫骨）梗死18例。股骨头除11例15髋为II期，其余均为I期。IA为45髋、IB为77髋、IC为73髋。膝及肩关节坏死均为I期。单关节受累34例，双关节受累45例，多关节受累93例，单纯骨干梗死4例。激素用量：骨坏死组（5842.38±4988.91）mg、无骨坏死组（2719.85±2571.77） mg（P<0.0001）；用药时间：骨坏死组（39.89±17.17）d、无骨坏死组（27.12±15.01）d（P<0.01）；冲击量：骨坏死组（340.61±207.43）mg/d、无骨坏死组（211.86±160.72）mg/d（P<0.01）；冲击治疗时间：骨坏死组（28.43±13.31）d，无骨坏死组（18.54±11.08）d（P<0.01）。检出骨坏死的时间均在用药后6个月以内。结论 应用大剂量皮质激素的SARS患者约1/3发生骨坏死，骨坏死常为多灶性，发生时间早。MRI为早期诊断骨坏死的金标准，对大剂量激素应用者宜尽早用MRI监测。中日友好医院骨关节外科李子荣

[关键词]  SARS； 骨坏死；  磁共振扫描；  皮质类固醇

 

Osteonecrosis in patients with SARS—Correlation between osteonecrosis and steroid LI Zi-rong, SUN Wei, QU Hui, ZHOU Yi-xiong, DOU Bao-xin, SHI Zhen-cai, ZHANG Nian-fei, CHENG Xiao-guang, WANG Da-li, GUO Wan-shou. Center for Osteonecrosis & Joint-preserving Reconstruction, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China.

Corresponding author: LI Zi-rong,Email:lzr96@hotmail.com

[Abstract]  Objective To explore the correlation between the dosage of corticosteroid, time of onset and incidence of osteonecrosis （ON） in patients with SARS. Methods From Jul, 2003 to Jan, 2004, general survey carried out for ON in 551 patients with SARS. Five hundred fifty one patients except 12 were administrated by corticosteroid from 80mg to 30000mg. The age of patients was 33.03±9.13 years old ranging from 19 to 59 years old. There were male 131, females 420. MRI and X-ray film were taken in all patients including both hips, knees, shoulders, ankles and wrists. CT scan was taken in partial patients. Common classification system were used for staging of hip （ARCO）, knee （Lotka） and shoulder （Cruess）. SPSS11.0 software was used for statistical analysis. Results    No osteonecrosis was detected in 12 patients without steroid. Osteonecrosis was detected in 176 patients （31.9 percent） among 539 patients. There were ON of femoral head in 130 cases （210 hips）, ON of knee in 98 cases （130 knees）, ON of humeral head in 21 cases （36 shoulders）, ON of talus and calcaneus in 16 cases （26 ankles）, ON of scaphoid and lunate in 11 cases （17 wrists）, ON of patella in 3 cases （4 patella）, ON of ilum in 1 case and bone infarction （femur, libia） in 18 cases. All osteonecrosis of the femoral head except stageII in 11 cases （15 hips） was stage I （IA 45 hips, IB 77 hips, IC 73 hips）. All osteonecrosis of the knee and humoral head was stage I. Thirty four patients with ON had one joint affected, 45 patients had two joints, 93 patients had more than three joints. The dosage of corticosteroid was 5842.38±4988.91mg in ON group and 2719.85±2571.77mg in non-ON group （p<0.0001）. The duration of steroid was 38.89±17.17d in ON group and 27.12±15.01d in non-ON group （p<0.01）. The dosage of pulse treatment was 340.61±207.43mg/d in ON group and 211.86±160.72mg/d in non-ON group （p<0.01）. The duration of pulse treatment was 28.43±13.31d in ON group and 18.54±11.08d in non-ON group （p<0.01）.All patients with ON were detected within six months. Conclusion    About one-third patients with SARS who were treated with a high dose of corticosteroid occurred osteonecrosis. ON is frequently multiple focuses. The actual time of onset of ON is early of steroid used. MRI is golden standard for early diagnosis of ON. The patients who were treated with a high dose of corticosteroid should be inspected initially by MRI.

[Key words]  SARS;  Osteonecrosis （ON）;  Magnetic Resonance Imaging （MRI）;    Corticosteroid

 

皮质激素与骨坏死的关系已有多年的研究。1957年Pietrogrande和Mastromarino[1]首次报道了因患天疱疮而长期应用激素治疗所引起的股骨头坏死，随后有大量临床和实验研究的报道[2-7]。对激素性骨坏死的发生率及其与激素剂量的关系，骨坏死发生的时间及累及的部位等均有不同的报道结果。我们于2003年6月～2004年1月通过对严重急性呼吸系统综合症（severe acute respiratory syndrome，SARS）康复期患者进行骨关节并发症普查和治疗，对于激素用量与骨坏死的关系进行了临床研究。

 

临床资料

一、  一般资料

本组康复期SARS患者551例，男131例，女420例；年龄21～59岁，平均年龄（33.03±9.13）岁。在SARS治疗期，12例未用激素，其余539例患者均应用皮质激素，激素用量均在取得患者及其SARS治疗医院同意后，由治疗期间的病例统计获得，用法均为短期大剂量甲基强的松龙（以下简称甲强龙）静脉冲击给药，剂量80 mg/d～1020 mg/d不等，用药时间1～72 d。然后口服强的松片，剂量为5 mg/d～50 mg/d，逐渐减少用药剂量，用药时间1～50 d（本研究中皮质类固醇的用量均折合成甲强龙用量）。

二、骨关节普查方法

同一组骨科医师对每位患者询问病史，包括疼痛部位、程度。逐例调查皮质激素用药量及时间，进行全身关节功能检查，记录压痛部位及关节活动范围。

本组全部患者由同一标准行双髋、双膝、双踝、双肩、双腕磁共振扫描（MRI）。采用的仪器为GE Sigma Profile/Gold全身MR扫描机，T1加权相和短时反转恢复序列（STIR）冠状面成像信号，加扫横断面T1WI。扫描参数:层厚3 mm，间隔3 mm。采用SE序列T1WI，TR416～440 ｍｓ，TE15 ｍｓ，STIR成像，TR1512ｍｓ，TE80ｍｓ。如发现异常信号，加T2加权相扫描，部分患者尚有抑脂扫描相及水脂分离扫描。部分患者加髋关节矢状位T1、T2加权相扫描。在行MRI检查时均行双侧髋、膝、肩、踝X线正侧位摄片（DR技术），部分患者同时行髋、膝关节CT扫描。

由放射科医师和骨科医师各自阅片，作出诊断，对可疑者及诊断意见不一致的病例进行讨论，得出统一诊断结论。对可疑诊断者，3个月后重复MRI检查T1加权扫描或加抑脂相扫描，最终明确诊断。72例患者在第一次MRI检查为阴性者6～12个月后再复查MRI。

三、骨坏死的诊断标准

1．MRI标准：均以T1加权期作筛选，T1加权期显示分界明确的低信号带包绕的高信号区或混合信号区（图1），抑脂相可显示片状或散在的高信号区（图2）。

2．CT标准：界限明显高密度硬化带围绕低密度改变（图3）。

3．X线片标准：点状硬化，囊变或硬化带包绕低密度区（图4）。

4．股骨头坏死按国际骨循环学会（association research circulation Osseous， ARCO）分类[7]。

5．膝关节坏死按Lotka 分类[8]。

6．肱骨头坏死按Cruess 分类[9]。

7．骨干骨梗死（bone infarction）诊断标准：长骨骨干或干骺端MRI T1加权相显示大小不一、沿髓腔改变的地图状或斑马样改变（图5）。

四、统计学处理

应用SPSS 11.0版本，独立版本t检验，秩和检验，多因素逐步Logistic回归分析等方法进行统计学处理。

 

结  果

1．体检时除部分患者主诉腰背臀部酸痛外，无明显关节痛主诉，关节活动均不受限。

2．12例未用皮质激素患者，未检出骨坏死。其余539例应用皮质激素者检出骨坏死176例，占全部患者的31.9%。其中累及股骨头130例210髋，累及膝关节98例170膝，累及肱骨头21例36肩，累及踝关节16例26踝（距骨、跟骨），累及腕关节11例17腕（月骨、舟状骨）。髌骨坏死3例4膝，髂骨坏死1例1处，长骨骨干（股骨、胫骨）梗死18例。

股骨头坏死除11例15髋为II期外，其余均为I期。按ARCO分期，IA为45髋，IB为77髋，IC为73髋，IIA为1髋，IIB为6髋，IIC为8髋。        。

累及单关节34例、双关节45例、多关节（三关节以上）93例。单纯骨干梗死而无关节受累4例。坏死部位最多的一例为19处。

膝关节坏死以股骨内、外踝多见，胫骨髁面少。按Lotka分期均为I期。

肩关节坏死均为肱骨头坏死，无盂唇受累，按Cruess分类，均为I期。

发生肩、踝及腕关节坏死者均合并有髋或膝或两者坏死，如无髋、膝坏死者，均无肩、踝、腕关节坏死，无单独发生的肩、踝、腕关节坏死者。

3．539例皮质激素总量（折合成甲强龙）为80～30000 mg，发生骨坏死组用量为（5842.38±4988.91）mg（1044～30000 mg），未发生骨坏死组用量为（2719.85±2571.77） mg（80～20185mg）经Satterthwaite法检验，T值为7.68，P<0.0001，经秩和检验，Z值为10.3083，P<0.0001，两组患者激素用量有非常显著差异。

皮质激素应用时间，发生骨坏死组为（39.89±17.17）d（12～105d），未发生骨坏死组为（27.12±15.01） d（1～94 d）。经Satterthwaite法检验，T值为8.07，P<0.01，秩和检验Z值为7.8635，P<0.01，两组患者激素使用的时间有非常显著的差异。

4．单日激素最大冲击量与发生骨坏死的关系。发生骨坏死组激素冲击量为（340.61±207.43）mg/d（80～1020mg/d），未发生骨坏死组激素冲击量为（211.86±160.72）mg/d（40～1000mg/d）。经Satterthwaite法检验，T值为7.70，P<0.01，秩和检验Z值为8.7777，P<0.01，两组冲击用药量的差别非常显著。

5．皮质激素冲击用药时间与骨坏死发生的关系。发生骨坏死组为（28.43±13.31）d（7～71d），未发生骨坏死组为（18.54±11.02）d（1～68 d），经Satterthwaite法检验，T值为8.09，P<0.0001，秩和检验Z值7.8532，P<0.0001，两组冲击用药的时间有非常显著的差别。

    在下述表统计中，因少数患者激素总量、冲击量、用药天数及冲击天数等有一项或几项未能得到确切数字，故未统计在内，因此，表中所表示的骨坏死患者数均少于176例，未发生骨坏死数均少于375例，但总体样本较大，经统计学分析缺失数据对研究结果影响较小。

6．皮质激素剂量与发生骨坏死关系。对使用不同剂量（总量）皮质激素的患者，发生骨坏死的比例不同，其发生率见表1。统计结果显示甲强龙用量超过2000 mg，骨坏死发生率明显增高。

以甲强龙用量2000mg为界线，统计引起骨坏死的发生率，发现两者有非常显著的差别（表2）。

以每日冲击量甲强龙320mg为界限，统计引起骨坏死的比例，发现两者有非常显著的差别（表3）。

激素应用时间，以30d作一界线，则两组骨坏死发生率有明显差别（表4）。

应用最大剂量冲击的时间以21d为界线，则两组骨坏死发生率有明显差别（表5）。

每日皮质激素的最大剂量与骨坏死的发生率密切相关，其它量关系见表6。

 

表1  不同总量皮质激素与骨坏死的关系

激素使用总量

（mg）

骨坏死

无骨坏死

OR

95%CI

例数

发生率％

例数

发生率％

≤2000

16

9.09

160

90.91

1

-

2000-

75

38.07

122

61.93

7.0258

3.7895~13.0257

5000-

44

44.90

54

55.10

9.3122

4.7371~18.3059

10000-

10

83.33

2

16.67

57.1429

11.3826~286.8676

15000-

13

81.25

3

18.75

49.5238

12.5959~194.7145

未知

18

34.62

34

65.38

 

 

合计

176

31.94

375

68.06

 

 

注：（1）趋势 2＝9.0291，P<0.0001；（2）未知激素量的病例数中包括未用激素者12例。

 

表2  以甲强龙2000mg作界线骨坏死发生率

 

表3  以甲强龙冲击量每日320mg为界线骨坏死发生率

 

表4  以30日为界线激素应用时间与骨坏死发生的关系

 

表5  以21日为界线激素最大冲击量与骨坏死发生的关系

 

表6  每日皮质激素的最大剂量与骨坏死发生的关系

激素使用

总量

骨坏死

无骨坏死

OR

95%CI

例数

％

例数

％

<160

8

4.97

104

29.97

1

-

160-

67

41.61

162

46.69

5.3765

2.4809~11.6518

320-

28

17.39

42

12.10

8.6667

3.6543~20.5543

480-

37

22.98

27

7.78

17.8148

7.4365~42.6768

640-

6

3.73

2

0.58

39.0000

6.7471~225.4303

800-

15

9.32

10

2.88

19.500

6.6488~57.1810

合计

161

100.0

347

100.0

 

 

 

表7多因素逐步logistic回归分析结果1

解释：总剂量大于2000mg发生骨坏死的危险性是≤2000mg的5.364倍。

每日最大剂量>320mg发生骨坏死的危险性是≤320mg的2.305倍。

      持续使用时间>30天发生骨坏死的危险性是使用时间≤30天的1.775倍

表8 多因素逐步logistic回归分析结果2

  解释：总剂量每增加5000mg，发生骨坏死的危险性就增加0.841倍。

每日最大剂量每增加160mg，发生骨坏死的危险性增加0.33倍。

持续使用时间>30d发生骨坏死的危险性是使用时间<30d的2.03倍。

 

7．多因素逐步logistic回归分析：将性别、年龄、激素使用总剂量、使用时间、每日最大剂量、冲击时间代入回归模型，结果如表7、8，其中性别、年龄、冲击时间未引入方程，总剂量、使用时间和每日最大剂量引入方程。

统计学处理结果显示，总剂量大于2000 mg发生骨坏死的危险性是≤2000 mg的5.364倍。每日最大剂量>320 mg发生骨坏死的危险性是≤320 mg的2.305倍。持续使用时间>30 d发生骨坏死的危险性是使用时间≤30 d的1.775倍。

总剂量每增加5000mg，发生骨坏死的危险性就增加0.841倍。每日最大剂量每增加160 mg，发生骨坏死的危险性增加0.33倍。持续使用时间>30 d发生骨坏死的危险性是使用时间<30 d的2.03倍。

8．MRI普查：72例应用皮质激素的SARS患者，在用药后3~6个月普查MRI，未发现骨坏死，在6~12个月再次复查MRI，仍未见骨坏死。

 

讨  论

1．皮质激素用量，用药时间及给药方式与骨坏死的关系：皮质激素可引起骨坏死已被公认。但正常人群应用皮质激素后骨坏死的发生率，多大剂量、用药时间多长才会发生骨坏死，采用大剂量冲击给药与常规剂量给药发生骨坏死哪一种危险性大等问题仍不清楚。目前较多的报告为有基础疾病者如系统性红斑狼疮（SLE）或类风湿关节炎（RA）应用激素后骨坏死的发生率增高。Olinuma等[10]对72例SLE患者给予40 mg/d以上的强的松龙，32例发生骨坏死，占44%。Hirota等[2]调查49例SLE患者骨坏死与皮质激素的关系，发现强的松总剂量28.4g为一界限。大于28.4g者发生骨坏死的比数比（OR）为2.2（P=0.41）最大剂量80mg的OR为4（P=0.06），冲击治疗的OR为2.8（p=0.04），日平均剂量大于16.6mg的OR为3.7（P=0.01），得出的结论是平均日剂量和发生骨坏死的关系最为显著。一组交叉分组研究[2，4]，发现皮质激素骨坏死的发生率为10%~30%。但此报告未指出为何种人群。本组大剂量皮质激素的骨坏死发生率为31.9%，低于有基础疾病的应用皮质激素的人群发生率。SLE等患者已有血管炎等改变，故激素引起骨坏死的发生率高。

本研究为同一批患者，相同病因（SARS），得出的结果可以反映正常人群实际的发生率。本研究显示，皮质激素总量大于2000mg（折合成甲强龙，下同）骨坏死的发生率明显升高，统计学有非常显著的差异（X2=01.0291，P<0.0001）。

甲强龙的冲击剂量以320 mg/d为界线，骨坏死率在大于320mg组（37.89%）与小于320mg（22.63%）差异非常显著（X2=41.3599，P<0.0001）。用药时间超过30日（65.09%）与少于30日（34.91%）的骨坏死发生率差别显著（X2=36.3279，P<0.0001）。毫无疑问，激素用量越大，用药时间越长，冲击剂量大且时间长，骨坏死的发生率会随之升高。

2．皮质激素性骨坏死的发生时间与发生部位：既往多数教科书都认为[3，6]，激素性骨坏死发生的时间为用药后1～1.5年，实际的发病时间要早得多。延迟诊断的原因系既往要等患者有关节痛的主诉，采用X线摄片或CT扫描才得以诊断。本研究显示，骨坏死的发生可早在用药后3个月，这是因为本研究的对象系对SARS患者康复期采用MRI及同位素扫描普查，因此得出的确诊时间明显提前。Olinuma等[10]对72例SLE患者用甲强龙治疗者在用药后1、3、6及12月采用MRI扫描，发现骨坏死的时间为用药后39.6d至100.2d，5月后无新的坏死发生。本研究是在用药后3、6、12月进行MRI普查，骨坏死发生均在6月以内，多数在3月时发现，对72例应用激素治疗的SARS患者在用药6个月以内MRI普查未发现骨坏死者，用药9个月后再次MRI普查仍未发现新的骨坏死病灶。因此我们的结论与Olinuma等[10]的结论相同，即自应用激素开始6月内无骨坏死者，不会有骨坏死发生，除非有两次激素的冲击。

Olinuma等[10]对72例患者作双髋、膝MRI筛查，发现23例44髋，27例48膝有骨坏死，28例超过一个关节受累，最多的一例为4个关节受累。由于我们普查时，同时对双髋、双膝、双肩、双踝及双腕进行MRI检查，发现多关节受累较Olinuma的病例高得多。毫无疑问，我们的结果更能反映真实情况。本研究显示，单关节受累仅为34例（19.3%），双关节受累为45例（25.1%），而三关节及以上受累者为93例（52.8%）。最多一例为19处骨坏死，但此例患者并不是应用皮质激素最多的一例（4200mg）。

本研究还发现，髋、膝以外的骨坏死（肩、腕、踝等）均合并有股骨头或膝关节坏死（两者或其中之一），无髋、膝关节坏死者，不会单独出现肩、腕、踝等处坏死。本研究显示，股骨干及胫骨干骨梗死发病率相当高，但未显示有上肢长骨梗死者。长骨梗死可与关节坏死并存，也可单独出现。股骨干与胫骨干均梗死者也存在。因此，我们建议，在诊断激素性骨坏死者，至少应作髋、膝MRI扫描，如髋、膝关节均无坏死者，可不对身体其它部位扫描，如存在髋或膝坏死应警惕其它关节骨坏死的存在。

3．SARS病毒与骨坏死的关系：SARS病毒本身是否会引起骨坏死尚难从本研究中得出结论。本组中12例SARS患者未采用皮质激素仅用中西药对症治疗，未检出骨坏死，但对照病例太少，故难定论。Miller等[11]采用MRI对339例HIV感染的成年人与118例年龄和性别相匹配的HIV阴性者对照研究显示，HIV感染者骨坏死发生率为15%，而对照组无骨坏死。但HIV感染者采用皮质激素、脂肪清除剂、睾酮等治疗，故病毒会单独引起骨坏死的结论仍不能得出。

我们的初步实验显示，单纯用皮质激素攻击人骨髓内皮细胞，杀伤作用小，但加入SARS患者的血清则杀伤作用大10倍。可以推论，SARS病毒可以损害骨的血管内皮，皮质激素本身也可明显降低骨的血流，两者累加，则骨坏死发生率升高且发病部位增多。但病毒本身能否单独引起骨坏死仍需进一步研究。

4．磁共振扫描在骨坏死早期诊断的的价值：许多研究都已显示[12-14]，MRI是骨坏死非侵入性早期诊断的金标准。MRI诊断早期骨坏死的敏感率和特异性均达99%，假阳性和假阴性率均在1%以下。绝大多数骨坏死可依T1加权相作出诊断，对T1加权相有疑问者可加用T2加权相及抑脂相扫描，其显示的骨坏死图像更为特异及清晰。本组500余例MRI普查，骨坏死的诊断敏感性和特异性达100%。当然，对类似骨坏死的MRI图像应作出鉴别[12]，骨坏死典型的MRI T1表现为低信号的蛇形线包绕脂肪骨髓，此改变不仅在股骨头，在股骨髁、肱骨头等处也相似。需鉴别的病变有暂时性骨质疏松、滑膜疝凹及中心化的圆韧带窝等[12，14]，此在本组病例中均有类似图像，并适时作出鉴别。

加用矢状位扫描，采用特殊技术处理MRI图像可计算出骨坏死的体积及坏死占整个股骨头的体积比。此定量诊断可用于预测股骨头是否会塌陷，从而为制订个体化治疗方案奠定科学基础[15，16]。

总之，并非使用大剂量皮质激素的SARS患者均发生骨坏死，发生骨坏死的高危因素需进一步研究。激素性骨坏死发生早，且多为多灶性坏死。骨坏死的发生率及部位的多少与激素剂量给药方式及用药时间均密切相关。采用MRI扫描可早期准确检出骨坏死病灶，此为早期及个体化治疗赢得时间，提高保存患者自身关节的疗效。

 

参考文献

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（收稿日期：2004-12-14）

（本文编辑：杨子明）

 

基金项目：首都医学发展科研基金重大科技联合攻关项目（2002-1007）；卫生部属（管）医疗机构临床学科重点项目

作者单位：100029 北京中日友好医院骨科，骨坏死与关节保留重建中心（李子荣、孙伟、史振才、张念非、郭万首）；北京积水潭医院放射科（屈辉、程晓光）；矫形骨科（周乙雄、窦宝信）；北京小汤山医院骨坏死与骨病中心（王大力）

通讯作者：李子荣，Email:lzr96@hotmail.com