【摘要】 目的 研究移植术后糖尿病(Post-transplantation diabetes mellitus, PTDM)的发生及其危险因素，探讨PTDM的发生机制及其对患者预后的影响。方法  回顾性分析83例肝移植患者的临床资料，研究PTDM与患者术前糖尿病、原发疾病、术后钙调素抑制剂和糖皮质激素使用等因素之间的关系，探讨PTDM对术后并发症的影响 结果 76例术前无糖尿病的患者中有13例出现PTDM，发生率17.1%，普乐可复组(n=51)和环孢霉素组(n=25)的发生率接近(18% vs 15%)，术后使用大量激素的患者PTDM发病率明显升高(p<0.05)，PTDM患者术后更容易发生细菌感染  结论 PTDM与大量使用激素和术前糖尿病有关，与钙调素抑制剂使用无关，PTDM增加肝移植术后细菌感染的发生。北京大学人民医院肝胆外科王东
 【关键词】 糖尿病  肝移植  移植术后糖尿病
The prevalence and preliminary investigation of Diabetes mellitus after liver transplantation WANG Dong，ZHU Jiye，LENG Xisheng. Department of hepatobiliary surgery，People’s hospital，Peking University，Beijing 100044，China.
【Abstract】Objective To investigate the prevalence and risk factors of the development of post-transplantation diabetes mellitus (PTDM), and discuss the pathogenesis and complications of PTDM. Methods We reviewed the clinical data of 83 patients after liver transplantation and studied the relationship between PTDM and previous history of diabetes mellitus, primary liver disease, the type of calcineurin inhibitor and dosage of corticosteroids. We also analyzed the effects of PTDM on patients’ complications. Result 13 out of 76 patients without previous history of DM suffered PTDM (17.1%), no statistic difference of occurrence of PTDM was found between patients who used tacrolimus (n=51) or cyclosporin A(n=25) (17% vs 24%), the rate of PTDM was higher in patients who used high dose corticosteroid (p<0.05). Patients with PTDM were prone to suffer from bacterial infection. Conclusion PTDM is concerned with high dose of corticosteroids, and has no relationship with previous history of DM or the type of calcineurin inhibitor, PTDM increased the occurrence of  bacterial infection after liver transplantation.
【Key words】 Diabetes mellites  Liver transplantation  Post-transplant diabetes mellitus

晚期肝病患者常出现糖代谢异常，肝移植手术创伤和术后使用的各种药物对糖代谢也有影响，移植术后糖尿病(Post-transplant diabetes mellitus, PTDM)是器官移植术后常见的代谢并发症之一，其发病率约4~20%[1]。PTDM可引发血管病变，增加冠心病、动脉粥样硬化、脑血管病、肾病、神经和视网膜病变的发生，影响器官移植受体术后的长期生存。PTDM的具体发生机制不清楚，本文结合我院肝移植的临床资料，对PTDM的发病率和发生机制进行初步研究。

作者单位：  北京大学人民医院肝胆外科   北京大学器官移植中心
    北京市西城区西直门南大街11号  100044
1 对象和方法
选取2002年1月~2004年8月在我院接受肝移植且术后存活时间超过1年的患者83例，男78例，女5例，年龄18～63岁，平均45.5±9.7岁，原发疾病包括肝炎后肝硬化、慢性重症肝炎、原发性肝癌伴肝硬化等，术前诊断患有糖尿病的患者7例，详细资料见表1。

表1. 88例肝移植患者术前的病例资料

术前无糖尿病 术前有糖尿病 p   
n=76 n=7 ns*   
年龄(岁) 42.1±9.3 47.9±10.2 ns   
性别(男/女) 72/4 6/1 ns   
肝脏疾病      
肝炎后肝硬化 35(46%) 4(57%) ns    
肝癌伴肝硬化 25(33%) 2(29%) ns    
重症肝炎 16(21%) 1(14%) ns   
肝功能分级**       
Child　Ａ级 8(18%) 0 ns   
Child　Ｂ级 33(55%) 4(75%) ns   
Child　Ｃ级 19(27%) 2(25%) ns   
糖尿病家族史 19(25%) 3(42%) ns   
术前空腹血糖(mg/dl) 89±26 173±62 <0.05   
体重(Kg) 62±12 65±13 ns 
* ns代表无统计学差异
**重症肝炎未行Child分级
    我们的免疫抑制治疗方案分为两个阶段，第一阶段是以环孢霉素A为主的三联免疫抑制治疗，即环孢霉素A＋骁悉＋糖皮质激素；第二阶段是以普乐可复为主的三联免疫抑制治疗，即普乐可复＋骁悉＋糖皮质激素。
    对于激素的使用逐渐减少，最初在手术当日给予甲基强的松龙1000mg，第2日480mg，然后逐日递减80～120mg，减至20mg/d时改为等量强的松口服，术后3个月减为5～10mg/d，维持至术后半年~1年停药；现阶段激素用量为手术当日给予甲基强的松龙500mg，第2日240mg，然后逐日递减40～80mg，一周内减为20mg/d后改为强的松口服，术后1～3个月左右停药，少数患者不使用激素。
    83例患者的随访时间均在1年以上，术后早期每2~3周进行全面检查，3个月后改为每月1次，6个月后为每3个月1次。国际上对于PTDM的诊断标准不完全相同，我们参照美国糖尿病协会(ADA)的标准，PTDM为肝移植患者术后至少三次测量空腹血糖超过7mmol/L，或随机血糖超过11.1mmol/L，需要或不需要注射胰岛素或口服降糖药物治疗。
    所有数据采用均数±标准差表示，使用SPSS 10.0软件对数据进行检验，非配对资料以组间t检验对比，记数资料使用卡方检验。

2 结果
    根据PTDM的诊断标准，术后1个月时有27例患者出现PTDM，术后6个月有23例，而在术后1年时只有19例患者诊为PTDM，其发生率为22.9%(19/83)。在19例患者中有13例为新发PTDM，占17.1%(13/76)，另外6例在术前即已诊为糖尿病。19例PTDM患者中有12例需持续皮下注射胰岛素治疗，2例需口服降糖药物治疗，其余5例患者只通过饮食即可将血糖水平控制在正常范围，随访期间没有1例患者出现糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷。
    分析76例术前血糖正常患者的临床和实验室资料，结果发现，13例PTDM患者与63例非PTDM患者在年龄、性别、原发肝脏疾病、糖尿病家族史、术前空腹血糖水平、钙调素抑制剂等方面无显著性差异，唯一存在显著性差异的是PTDM患者激素累积用量要高于非PTDM患者(p<0.05)。

表2. 术后1年新发的PTDM和非PTDM患者资料
 
 PTDM 非PTDM p   
 n=13 n=63 ns   
年龄(岁) 44.3±9.6 41.5±9.1 ns   
性别(男/女) 11/2 61/2 ns   
肝脏疾病   ns   
肝炎后肝硬化 6(46%) 29(46%) ns   
    肝癌伴肝硬化 4(31%) 21(33%) ns   
    重症肝炎 3(23%) 13(21%) ns   
糖尿病家族史 4(31%) 15(24%) ns   
术前空腹血糖(mg/dl) 87±24 81±22 ns   
钙调素抑制剂      
    FK506 9(69%) 41(65%) ns   
    环孢霉素A 4(31%) 22(35%) ns   
累积激素用量(mg) 3575±520 2268±482 <0.05   
急性排斥反应 3(23%) 7(11%) ns   
巨细胞病毒感染 1(7%) 3(5%) ns   
细菌感染 5(38%) 14(22%) <0.05   
真菌感染 1(7%) 2(3%) ns   
高血压 6(57%) 24(38) <0.05   
高甘油三酯 4(31%) 16(25%) ns 

    76例患者中使用普乐可复的有50例，9例发生PTDM，使用环孢霉素A的26例患者中有4例发生PTDM，两组PTDM的发生率非常接近(18% vs 15%)。相对而言，激素累积用量对PTDM的发生影响最大，由于术后早期激素用量较大，有27例患者发生PTDM，随时间延长，激素用量逐渐减少，PTDM患者的数量也逐渐减少，在术后1年时，术后使用大剂量激素的29例患者中有7例出现PTDM，发生率为24.1%，远远高于使用小剂量或不使用激素的患者，后者PTDM发生率为12.8%(6/47，p<0.05)。
    如表2所示，76例患者在随访期间急性排斥反应的发生率为13.2%，PTDM患者的发生率高于非PTDM患者(23% vs 11%)，而PTDM患者发生细菌感染的机会也明显高于非PTDM患者(p<0.05)，术后高血压的发生也是PTDM患者高于非PTDM患者，两组患者在其他并发症方面无明显差异。此外，术前血糖异常的7例患者在肝移植术后有6例诊断为PTDM，其发生率为86%，远远高于术前血糖正常患者(17.1%，p<0.05)，只有1例患者的糖尿病得到治愈。
3 讨论
    PTDM最早由Starzl在1964年提出，在其他器官移植如肾移植、心脏移植等也常有发生，PTDM的发病率要远远高于正常人群中糖尿病的发生[2]，大多数在术后3个月内出现，部分患者可自行缓解，而某些术前存在糖尿病的患者在肝移植术后也能得到治愈。本组患者术后1年时新发PTDM的百分比为17.1%，总PTDM发生率为22.9%，7例患者在术前诊为糖尿病，术后仅1例血糖恢复正常，术前高血糖是肝移植患者发生PTDM的危险因素。
    PTDM的具体发生机制还不完全清楚，目前比较明确的是PTDM与典型的I型和II型糖尿病发病机理不同，按照美国糖尿病学会(ADA)1997年糖尿病诊断及分型方案，PTDM属于其他特殊类型的糖尿病。PTDM可能的致病因素很多，一方面，晚期肝病患者在术前已经存在糖代谢的异常，患者周围组织的胰岛素受体数目减少，对胰岛素的敏感性降低，国外某些学者认为丙型肝炎病毒(HCV)可直接损伤胰岛β细胞而使其分泌胰岛素功能下降，Bigam等发现HCV感染者PTDM的发病率远远高于其他肝病患者的发病率[3]，但也有不同意见；另一方面，手术应激可使血中对抗胰岛素的物质如胰高血糖素、生长激素、儿茶酚胺类激素升高，移植肝脏内葡萄糖激酶的活性减低，都可导致血糖升高；此外，肝移植术后有近50%的患者出现肥胖，也可能诱发PTDM；而肝移植后使用的各种免疫抑制剂如环孢霉素A、普乐可复及糖皮质激素对糖代谢均有影响。
    糖皮质激素是目前比较公认的导致PTDM的主要因素之一，它可通过增加甘油和氨基酸底物使糖异生作用加强，减弱胰岛素作用的同时减少胰岛素与其受体的亲和力而诱发高血糖，此外激素还能直接抑制胰岛素的分泌[4]，本研究也证实了这一观点，即肝移植术后激素用量越大，PTDM的发生率就越高；另外，术后早期使用的肠内和肠外营养也是不能忽视的一个重要因素。据文献报道，环孢霉素A和普乐可复均具有胰腺毒性， Redom等研究发现钙调素抑制剂可通过抑制胰岛素基因转录而降低胰岛素mRNA水平，导致胰岛素的合成和分泌减少[5]，有人认为普乐可复的使用增加了PTDM的发生率，这种观点在本研究中未能得到证实，考虑其原因可能在于，使用环孢霉素A的患者同时使用激素的剂量要明显高于普乐可复组患者，激素对血糖的影响作用要明显强于钙调素抑制剂；另外有人认为免疫抑制剂使外周组织对胰岛素反应敏感性降低也与PTDM的发生有关。由于糖皮质激素的诸多不利作用，目前已有作者采用无激素免疫治疗方案，他们认为术后短期使用(不超过3个月或<14天)并不增加急性排斥反应的发生，而且可以减少高血压、高胆固醇和PTDM的发生[6]。
    已证实高血糖对白细胞的迁移和吞噬有明显抑制作用，我们的研究发现PTDM患者术后细菌感染的机会明显升高(p<0.05)，高血压的发病率也大大增加，而高血糖还可使肝脏发生脂肪样变，肝活检表现为中央静脉及门静脉纤维桥形成，肝细胞肿胀呈气球样或玻璃样变。持续PTDM可增加肝移植远期并发症，如心血管并发症、视网膜病变、肾病等，影响肝移植患者的长期生存。
    随着我国接受肝移植患者数量的逐年增加，移植术后远期并发症如PTDM应该得到更多重视[7]，目前已证实PTDM的发生主要与术后大剂量使用激素有关，而PTDM患者术后急性排斥反应发生率高也是与大剂量激素冲击治疗有关。PTDM作为肝移植术后常见的并发症之一，新发PTDM的比例很高(17.1%，13/76)，术前高血糖患者更容易罹患PTDM，PTDM又可增加包括细菌感染在内的多种并发症，因此对于高危患者要格外重视，我们建议术后要定期检测血糖水平，及时发现PTDM患者并开始治疗，治疗方法包括口服降糖药物或皮下注射胰岛素，由于口服降糖药物对肝脏有一定的损害应首选胰岛素，胰岛素能加速蛋白合成，促进伤口愈合，减轻胰岛细胞和移植肝脏的负担，同时能预防糖尿病其他并发症的发生。此外，我们目前的治疗趋势是尽可能减少肝移植患者术后激素的用量，并已经开始尝试无激素免疫抑制方案，如果肝移植患者术后能不采用激素治疗，那么对于患者的长期生存将是非常有利的。

 

 

 

参考文献

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