肝移植围手术期糖尿病防治的初步研究

王东

【摘要】 目的 研究肝移植围手术期糖尿病对患者的影响及防治措施。方法 回顾131例肝移植患者临床资料，观察围手术期糖尿病的发生及对术后并发症的影响，探讨移植术后新发糖尿病与原发疾病、术后免疫抑制药物等因素的关系。结果 移植术后新发糖尿病发生率为19.3%(21/109)，与患者糖尿病家族史和术后使用大剂量激素有关，与非糖尿病患者相比，围手术期糖尿病患者急性排斥、细菌感染、高血压等并发症的发生率显著升高(p<0.05)，术前及术后早期(2周内)将血糖降至正常可减少感染的发生。结论 围手术期糖尿病增加肝移植患者术后并发症，有效控制血糖有助于减少感染并发症的发生，肝移植术后早期应避免使用大剂量激素。北京大学人民医院肝胆外科王东

       【关键词】 糖尿病  肝移植  激素

The prevention and management of perioperative diabetes mellitus in patients who received liver transplantation. WANG Dong，ZHU Ji-ye，LENG Xi-sheng. Department of Hepatobiliary Surgery，Peking University，People’s Hospital， Beijing, 100044，China

【Abstract】Objectives To investigate the influence of perioperative diabetes mellitus (DM) on patients undergoing liver transplantation and its prophylactico- therapeutic measures. Methods We reviewed the clinical data of 131 patients after liver transplantation and studied the impact of DM on post-operative complications, we also analyzed the relationship between new–onset diabetes mellitus after liver transplantation (PTDM) with primary liver disease and the use of immunosuppressant. Results 21 out of 131 patients suffered PTDM (19.3%), the occurrence of PTDM was associated with previous history of DM and high dose use of corticosteroid (p<0.05). Patients with DM were prone to suffer acute rejection reaction, bacterial infection and high blood pressure (p<0.05). We could decrease the rate of infection by controlling blood glucose under normal range before and early after liver transplantation (within two weeks). Conclusion Perioperative DM increased the complications after liver transplantation, effective control of blood sugar may help to reduce the occurrence of infection, high dose use of corticosteroid should be avoided early after liver transplantation.

【Key words】 Diabetes mellitus  Liver transplantation  Corticosteroid

 

 

部分肝病患者在接受肝移植前存在糖代谢异常，而移植术后使用的药物特别是抗排斥药物会增加糖尿病的发生，据文献报道，移植术后新发糖尿病(new onset diabetes mellitus post-liver transplantation, PTDM)的发病率约4~20%[1]。围手术期糖尿病可增加冠心病、脑血管病、肾病等的发生并降低肝移植患者的生存率。本文通过分析我院近年肝移植的临床资料，探讨围手术期糖尿病对肝移植患者的影响及防治。

 

 

作者单位： 100044 北京 北京大学人民医院肝胆外科  北京大学器官移植中心

 

对象和方法

2002年1月～2004年10月在我院接受肝移植且术后随访时间超过半年的患者131例，其中男119例，女12例，年龄18～66岁，平均44.9±9.4岁，原发性疾病包括各种原因导致的肝硬化、慢性重症肝炎、肝脏恶性肿瘤等。

糖尿病诊断参照1999年世界卫生组织公布的标准，据此术前有糖尿病的患者22例，无糖尿病患者109例，两组患者在年龄、性别、疾病组成、体重等方面无统计学差异，而糖尿病患者的术前空腹血糖水平显著高于无糖尿病患者(p<0.05) (表1)。

表1.   131例肝移植患者的临床资料

 

术前有糖尿病(n=22)

术前无糖尿病(n=109)

p

年龄(岁)

47.4±9.8

43.7±10.1

ns*

性别(男/女)

19/3

100/9

ns

肝脏疾病

 

 

 

终末期肝硬化

11(50.0%)

48(44.0%)

ns

    肝脏恶性肿瘤

7(31.8%)

37(34.0%)

ns

    慢性重症肝炎

4(18.2%)

24(22.0%)

ns

术前空腹血糖(mg/dl)

148.5±32.4

82.9±18.6

<0.05**

体重(Kg)

63.5±13.1

61.2±12.7

ns

* ns代表无统计学差异

**术前有糖尿病患者与术前无糖尿病患者相比，差异存在显著性(p<0.05)

术后采用以普乐可复(或新山的明)为主的三联免疫抑制方案，早期我们激素用量较大，术中给予甲基强的松龙1g，术后一周减至20mg/天，持续用药半年以上，自2004年1月以后激素用量显著减少，术中给予甲强龙0.5g，术后1月左右停药，有19例患者未使用激素。

移植术后新发糖尿病的诊断参照美国糖尿病协会(ADA)标准：至少三次测量空腹血糖超过7.0mmol/L，或随机血糖超过11.1mmol/L。我们分析术后新发糖尿病与术前血糖、原发性疾病、免疫抑制药物等方面的关系，观察围手术期糖尿病对术后并发症的影响并探讨如何对其进行有效控制。

数据资料用均数±标准差表示，使用SPSS 10.0软件进行统计学分析，比较结果有无显著性差异。

结果

本组资料显示，移植术后新发糖尿病21例，发生率19.3%(21/109)，新发糖尿病患者与其他患者在年龄、性别、原发肝脏疾病、术前空腹血糖等方面无明显差别，28.6%(6/21)的患者有糖尿病家族史，其他患者为17.0%(15/88)，两组之间存在统计学差异(p<0.05)，此外，新发糖尿病患者围手术期累积激素用量显著高于未患糖尿病组(p<0.01) (表2)。

表2.   术后新发糖尿病与无糖尿病患者的临床资料

 

新发糖尿病(n=21)

无糖尿病(n=88)

p

年龄(岁)

44.5±8.8

42.7±9.3

ns*

性别(男/女)

19/2

81/7

ns

肝脏疾病

 

 

ns

终末期肝硬化

11(52.4%)

37(42.0%)

0.08

    肝脏恶性肿瘤

6(28.6%)

31(35.2%)

ns

    慢性重症肝炎

4(19.0%)

20(22.7%)

ns

糖尿病家族史

6(28.6%)

15(17.0%)

<0.05**

术前空腹血糖(mg/dl)

83.6±17.9

81.3±16.4

ns

累积激素用量(mg)

1920±430

1040±260

<0.01**

*     ns代表无统计学差异

**    术后新发糖尿病患者与术后无糖尿病患者相比，差异存在显著性

如表3所示，在使用相同的大剂量激素时，新山的明组(n=28)与普乐可复组(n=27)患者新发糖尿病的发生率相近(28.6% vs 25.9%)；我们根据激素用量将使用普乐可复的患者进一步分组，结果发现，激素用量的多少对术后新发糖尿病的发生有显著影响，按新发糖尿病发生率高低排序，依次为大剂量激素、小剂量激素和不使用激素的患者(25.9%，14.3%，5.3%，p<0.05)。

表3.  免疫抑制药物对新发糖尿病的影响

 

 

新发糖尿病(n=21)

无糖尿病(n=88)

P

新山的明+大剂量激素

n=28

8(28.6%)

20(71.4%)

ns*

普乐可复+大剂量激素

n=27

7(25.9%)

20(74.1%)

 

普乐可复+小剂量激素

n=35

5(14.3%)

30(85.7%)

 

普乐可复

n=19

1(5.3%)

18(94.7%)

<0.05**

*     新山的明组与普乐可复组新发糖尿病的发生率无统计学差异

**    普乐可复+不同激素组之间糖尿病的发生率相比，差异存在显著性(p<0.05)

在随访期间我们观察到，围手术期糖尿病患者(n=43)急性排斥反应、细菌感染、高血压等并发症的发生率显著高于无糖尿病患者(n=88)(p<0.05)，两组患者在病毒感染、真菌感染、肾功能衰竭、高血脂等方面无统计学差异(表4)。

表4.  围手术期糖尿病对患者术后并发症及长期生存的影响

 

有糖尿病(n=43)

无糖尿病(n=88)

P

急性排斥反应

16.2% (7/43)

11.4%(10/88)

<0.05**

巨细胞病毒感染

7.0%(3/43)

6.8%(6/88)

ns*

细菌感染

34.9%(15/43)

19.3%(17/88)

<0.05

真菌感染

4.7%(2/43)

4.5(4/88%)

ns

肾功能衰竭

7.0%(3/43)

5.9%(5/88)

ns

高血压

39.5%(17/43)

27.2%(24/88)

<0.05

高甘油三酯

20.9%(9/43)

18.2%(16/88)

ns

*     ns代表无统计学差异

**    围手术期糖尿病患者与围手术期无糖尿病患者相比，差异存在显著性(p<0.05)

我们对术前DM和PTDM患者采取综合措施控制血糖，包括饮食调节，控制体重，合理选择降血糖药物(口服α糖苷酶抑制剂和皮下注射胰岛素)，对术后严重高血糖或难以控制的糖尿病患者采用外周静脉持续滴注胰岛素治疗。结果发现，如果在术前或术后早期(2周内)将糖尿病患者(包括术前DM和PTDM) 的血糖控制在正常范围内，43例患者中有18例患者血糖控制正常，术后细菌感染的发生率(22.2%，4/18)明显降低，而其他25例血糖控制不满意的糖尿病患者细菌感染发生率(44%，11/25)较高，两组之间存在显著差异(p<0.05)。

讨论

围手术期糖尿病是肝移植患者预后不良的危险因素之一，约10%到30%的肝病患者伴有糖尿病，Shields等人回顾性比较年龄和性别相当的78例移植前糖尿病和非糖尿病患者，平均随访时间15和21个月，结果发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的死亡率较高(36% vs 9%，P=0.001)，1年和5年移植物和患者的生存率也较低[2]。另一项对照研究发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者急性排斥、肾脏、呼吸和神经并发症，以及严重感染的发生率增高。

随着我国接受肝移植患者数量的逐年增加，降低移植术后并发症，提高远期生存是我们努力的目标，因此，应提高对包括PTDM在内的移植术后并发症的认识并加强防治工作。PTDM最早是Starzl在1964年提出，多数PTDM在术后3个月内出现，除肝移植外PTDM在其他实体器官移植中如肾移植、心脏移植等也常有发生，PTDM的发病率要远高于正常人群中糖尿病的发生[3]。在本组的131例患者中，术前血糖正常的109例患者中移植术后新发糖尿病21例，发生率为19.3%(21/109)，其中有糖尿病家族史患者的PTDM发生率高于无糖尿病家族史患者(28.6% vs 17.0%，p<0.05)。目前已证实血糖过高对白细胞的迁移和吞噬功能有明显抑制作用，降低机体对致病原的抵抗力，在本研究中我们发现围手术期糖尿病患者细菌感染的发生明显高于血糖正常患者(34.9% vs 19.3%，p<0.05)，如果在术前和术后早期(2周内)对糖尿病患者采取积极措施将血糖降至正常，可以有效减少细菌感染的发生(22.2% vs 44%，p<0.05)。此外，我们还发现移植术后急性排斥反应和高血压的发生与围手术期糖尿病有关，具体机制有待于进一步研究，可能与糖尿病相关的微小血管病变有关。

文献报道PTDM的可能致病因素包括以下多个方面：晚期肝病患者周围组织胰岛素受体数目减少及对胰岛素敏感性降低，丙型肝炎病毒(HCV)感染直接损伤胰岛β细胞[4]，手术应激增加血中抗胰岛素物质，移植肝脏内葡萄糖激酶活性减低，移植术后肥胖以及免疫抑制药物特别是激素的使用[5,6]等。我们的研究发现，移植术后激素用量对PTDM的发生有显著影响，激素累积用量越大，PTDM发生率越高，未使用激素的普乐可复组患者新发糖尿病发生率最低，在激素用量相同的情况下，使用新山的明或普乐可复对PTDM的发生无明显影响，目前已有作者采用无激素治疗方案，不增加肝移植术后急性排斥反应的发生，同时可以减少高血压、高胆固醇等并发症[7,8] 。

综上所述，围手术期糖尿病(包括术前DM和PTDM)在肝移植患者中是比较常见，PTDM的发生与移植前糖尿病家族史和移植后激素累积用量有关，围手术期糖尿病患者术后急性排斥、细菌感染和高血压等并发症增加，术前和术后早期(2周内)将血糖降至正常可减少感染的发生。因此，我们建议在肝移植围手术期加强血糖的监测，对有糖尿病家族史的患者应特别警惕，移植术后尽量减少激素的用量以减少PTDM的发生，每天检测空腹及餐后血糖，早期发现PTDM并尽早开始治疗，对已经发生PTDM的患者，应采取综合措施进行积极治疗，首选胰岛素注射治疗，如能将血糖控制在正常范围内则有助于减少术后感染的发生，PTDM发生机制和防治措施还需进一步研究，这对减少肝移植患者术后并发症，提高患者的长期存活将是非常有利的。

 

 

参考文献

1、   Carson KL, Hunt CM. Medical problems occurring after orthotopic liver transplantation. Dig Dis Sci, 1997, 42: 1666-1674.

2、   Shields PL, Tang H, Neuberger JM, et al. Poor outcome in patients with diabetes mellitus undergoing liver transplantation. Transplantation 1999; 68:530-535.

3、   Steinmuller TH, Stockmann M, Bechstein WO, et al. Liver transplantation and diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2000, 108:401-405.

4、   Bigam DL, Pennington JJ, Carpentier A, et al. Hepatitis C related cirrhosis: a predictor of diabetes after liver transplantation. Hepatology, 2000, 32: 87-90.

5、   Delaunay F. Pancreatic beta cells are important targets for the diabetogenic effects of glucocorticoids. J Clin Invest, 1997, 100: 2094-2098.

6、   Redom JB, Olson LK, Armstrong MB, et al. Effects of tacrolimus (FK506) on human insulin gene expression, insulin mRNA levels, and insulin secretion in HIT-T15 cells. J Clin Invest, 1996, 98: 2786-2793.

7、   Everson GT, Trouillot T, Wachs M, et al. Early steroid withdrawl in liver transplantation is safe and beneficial. Liver Transpl Surg, 1999, 5(4 Suppl 1): S48-57.

8、   Tueche SG. Diabetes mellitus after liver transplantation new etiologic clues and cornerstones for understanding. Transplantation Proc, 2003, 35: 1466-1468.