不明原因缺血性卒中也称隐源性卒中，尽管诊断技术越来越先进，但是仍然很常见。大部分隐源性卒中的病因推测其栓子很可能来自于心脏动脉，偶尔来自于静脉（反常栓塞）比如合并卵圆孔未闭（PFO）。为了进行临床试验，有人提出了“不明原因栓塞性卒中”（“embolicstrokeofundeterminedsource，ESUS）这个概念，用于描述隐源性卒中，其占缺血性卒中的20%。诊断ESUS需要排除近段动脉狭窄或已知心源性疾病（比如房颤等）以及腔隙性梗死。

在房颤患者中，抗凝能够有效预防心源性卒中。因此，有人提出假说认为对于近期ESUS患者给予抗凝预防卒中可能会优于抗血小板。利伐沙班是一种口服直接Xa因子抑制剂，能够有效预防房颤引起的卒中。

2018年6月来自加拿大的R.G.Hart等在NEJM上公布了NAVIGATEESUS试验结果，目的在于验证ESUS患者采用利伐沙班比阿司匹林能够更好地预防卒中复发。

该研究为国际多中心、事件驱动、随机对照3期临床试验，来自31个国家共459个中心参与。纳入的患者随机按照1:1的比例给予利伐沙班（15mg） 安慰剂或阿司匹林（100mg） 安慰剂，也就是每次两片药（活性药物和安慰剂）每天一次，随同食物一起口服。按照国家、患者年龄（<60岁vs>=60岁）进行分层。分别在1、6和12个月进行门诊访视，随后每6个月访视一次，在这期间评价安全性事件和有效性事件，以及依从性和不良事件。研究者和患者皆不知道治疗方案。

纳入的患者为影像学证实的缺血性卒中患者，卒中发生在筛查前7天到6个月，排除腔隙性卒中，无同侧颅外血管动脉粥样硬化所致超过50%管腔狭窄，无已知心源性栓塞的危险因素如房颤、左室血栓、机械性心瓣膜或严重二尖瓣狭窄，以及未找到其他卒中病因。颅内血管影像学不是必须的，但是如果发现超过50%动脉粥样硬化性狭窄者排除在试验以外。该研究还限定了患者的年龄，发病时年龄必须超过49岁；如果年龄介于50-59岁之间，必须至少有一个血管病危险因素（高血压，糖尿病，以前缺血性卒中病史，尚在抽烟或心衰）。

诊断卒中后，需要至少20h心律监测以排除持续时间>=6分钟的房颤。需要进行超声心动图检查，包括经胸或经食道，发现心脏血栓者排除在试验以外。PFO者可以纳入试验，但是计划封堵术者排除在试验以外。

主要有效性终点为首次复发性缺血或出血性卒中或全身栓塞（time-to-eventanalysis）；主要安全性终点为严重出血率。

该研究共纳入了7213例患者，其中利伐沙班组3609例，阿司匹林组3604例。因为发现利伐沙班不能获益（包括卒中风险和出血）故过早停止了试验，试验停止时平均随访了11个月。利伐沙班组172例患者发生了主要有效性终点（每年5.1%），阿司匹林组为160例（每年4.8%）（HR,1.07;95%CI,0.87to1.33;P=0.52）。利伐沙班组复发性缺血性卒中共158例（年化率，4.7%），阿司匹林组158例（年化率，4.7%）。利伐沙班组发生严重出血62例（年化率，1.8%），阿司匹林组为23例（年化率，0.7%）（HR,2.72;95%CI,1.68to4.39;P<0.001）。

几个基线数据很有意思。该研究中，ESUS人群平均年龄近67岁，高血压比例高达77-78%，随机后服用他汀的比例高达77-78%，发病前服用阿司匹林的比例为17%，随机时NIHSS平均为1分（IQS，0-2），从发病到随机地平均时间为36-38天，78%的患者都做了颅内血管影像学检查，34%的患者进行了长程心电监测（>=48h）。

主要有效性终点的亚组分析：<60岁倾向阿司匹林，亚洲人种倾向阿司匹林，美国加拿大地区倾向阿司匹林，西欧地区倾向利伐沙班，东亚地区倾向阿司匹林，eGFR>80ml/min倾向阿司匹林。

译者注：

NAVIGATEESUS试验失败了，不但没有看到有效性获益，反而增加了出血风险。ESUS最常见的病因包括阵发性房颤、PFO、主动脉粥样硬化、非狭窄性动脉粥样硬化以及其他不明原因者。从ESUS的病因分析NAVIGATEESUS试验失败的原因1.矛盾性栓塞（比如PFO）抗凝和抗血小板的疗效没有见到显著性差异（参见NEnglJMed2017;377:1011-21）；2.主动脉弓动脉粥样硬化所致卒中抗凝和抗血小板疗效没有显著性差异（参加ARCH研究，Stroke.2014;45:1248-1257）；3.阵发性房颤卒中风险可能比持续性房颤更低（参见Stroke.2015Dec;46(12):3354-61.），所以阵发性房颤抗凝的疗效大打折扣；4.很大比例ESUS患者卒中病因为非狭窄性颈动脉粥样硬化（参见Neurology.2016Aug16;87(7):665-72），这部分患者可能更需要抗血小板而不是抗凝；5.研究发现卒中后发现的房颤可能是由卒中引起的，而不是卒中的病因（参见Neurology.2018Mar13;90(11):493-494）；6.TIAregistry.org项目的亚组分析发现不明原因者（Undeterminedcause）复发风险最低，低于大动脉粥样硬化性（P=0.001）、小血管闭塞（P=0.14）、心源性（P=0.007）以及其他原因（P=0.09）。这个数据也能够从一个方面解释NAVIGATEESUS试验失败的原因，因为该研究纳入的患者随机时平均NIHSS只有1分，大部分人群是TIAregistry.org项目的人群。这些患者复发风险很低，给予积极的抗凝治疗不会获益，所以NAVIGATEESUS试验失败可能与此有关（参见NEnglJMed.2018Jun7;378(23):2182-2190）；7.该研究中平均年龄67岁，高血压比例高达77-78%，在国内大部分这种患者都被诊断为动脉粥样硬化了，这部分患者是否抗血小板更好呢。