睡眠的生理机制

睡眠，是人类不可缺少的一种生理现象。一个人的一生中，睡眠占了近1/3的时间，睡觉的质量与人体健康有密切关系，由此可见睡眠对每一个人是有多么重要。

和睡眠有关的神经递质主要有以下几种：

腺苷

甘丙肽

γ-氨基丁酸

褪黑素

白细胞介素

一、腺苷

腺苷作为神经调质， 调节多种神经生物学功能。随觉醒时间延长，动物脑内腺苷水平逐渐增 高 ， 在睡眠期显著降低 。 因此，腺苷被认为是调节睡眠的内稳态因子之一 。

腺苷受体 （receptor， R） 有 A1R、 A2AR、 A2BR 和 A3R 四种亚型， 其中 A1R 和 A2AR 与诱导睡眠相关。 激活 A1R 可抑制促觉醒神经元诱导睡眠， 也可抑制促眠神经元导致觉醒， 其作用存在脑区依赖性。

PGD2 及腺苷调节睡眠觉醒分子机制图

PGD2 由分布在蛛网膜和脉络层的 L型 PGD2 合成酶催化合成[44,84,86,87]， 生成的 PGD2 在脑脊液中循环， 激活集中分布于基底前脑下方蛛网膜上的 PGD2 受体， 增加局部胞外腺苷水平， 通过腺苷 A2AR 介导， 可能将催眠信号传入 VLPO 神经元， 抑制下丘脑 TMN 觉醒神经元活性， 诱发睡眠。 PGD2 或腺苷可能激活 VLPO， 抑制 TMN， 诱导睡眠； 另一方面， 内源性 PGE2 和 Orexin、 药物组胺 H3 受体阻断剂 Ciproxifan激活 TMN， 活化组胺能神经系统， 增加觉醒。 由此我们提出假 说： 下 丘 脑 内 VLPO-TMN 类 似 于 “ 跷 跷 板” 模型进行睡眠觉醒的时相切换。 如 果 VLPO 的活性处于优势 （重心偏向 VLPO）， 动物睡眠； 反之, TMN 活性处于优势， 动物觉醒。

二、甘丙肽

我们对睡眠的渴望随着清醒的时间增加而增加，直到睡眠变得无法避免。睡眠剥夺后所产生的睡眠会时间更长，深度也更强，并且伴随着强烈增强的δ波段（0.5-4赫兹）的脑电波活动，这种现象被称作为睡眠稳态。

甘丙肽能神经元是睡眠-觉醒时相调控过程中主要的抑制性神经递质来源。2019年9月19日，William Wisden实验室与帝国理工学院Nicholas P. Franks实验室合作（第一作者为Ying Ma博士）在Current Biology杂志上发表文章Galanin Neurons Unite Sleep Homeostasis and α2-Adrenergic Sedation，揭示了睡眠稳态和α2肾上腺素所导致的镇静现象背后的神经调控机制。

在本研究中，研究人员展示了小鼠的侧视前区的甘丙肽分泌神经元被损伤后，其体内的睡眠稳态被破坏。因此睡眠稳态需要侧视前区甘丙肽分泌神经元。

三、γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸 (GABA) 是一种天然活性成分，广泛分布于动植物体内,如豆属、参属、中草药等的种子、根茎和组织液中，或者动物神经组织中。它不仅能在人体内参与合成胶原，而且它在大脑细胞中是一种中枢神经抑制性物质，能产生对中枢神经衰弱、失眠等症状的改善作用。它在睡眠觉醒中占有重要的地位。

GABA作为一种神经递质, 在神经元内合成。GABA神经元分布广泛, 所有的皮质层均有GABA能神经元的分布, GABA突触的活动大小和持续时间由质膜蛋白即GABA转运蛋白决定。GABA能神经元分布在基底前脑和前下丘脑, 并在睡眠时这些神经元的放电增加。中脑和后脑也有该神经元的分布。

在REM睡眠期间。GABA神经元可以抑制参与觉醒的其他类型神经元，促进睡眠的产生。

人体在休息时，大脑释放γ-氨基丁酸，使得神经兴奋性降低，神经放松，进入安静的睡眠状态。人在白天正常状态下，释放的γ-氨基丁酸少，此时神经活跃，兴奋度高，主要由交感神经主导。人在夜晚正常状态下，释放的γ-氨基丁酸增多，此时神经处于放松，兴奋度低的状态（神经由副交感神经主导），比较容易睡着。

四、褪黑素

褪黑激素（Melatonine，MT）是由脑松果体分泌的激素之一。褪黑素的分泌具有明显的昼夜节律，白天分泌受抑制，晚上分泌活跃。

褪黑素的分泌是有昼夜节律的

夜幕降临后，光刺激减弱，松果体合成褪黑素的酶类活性增强，体内褪黑素的分泌水平也相应增高，在凌晨2-3点达到高峰。

夜间褪黑素水平的高低直接影响到睡眠的质量

随着年龄的增长,松果体萎缩直至钙化,造成生物钟的节律性减弱或消失,特别是35岁以后,体内自身分泌的褪黑素明显下降,平均每10年降低10-15%，导致睡眠紊乱以及一系列功能失调，而褪黑素水平降低、睡眠减少是人类脑衰老的重要标志之一.因此,从体外补充褪黑素,可使体内的褪黑素水平维持在年轻状态,调整和恢复昼夜节律,不仅能加深睡眠,提高睡眠质量,更重要的是改善整个身体的机能状态,提高生活质量,延缓衰老的进程。

人的大脑通常在晚上9点或10点开始分泌褪黑激素，也就是大多数人睡觉的时间。随着褪黑素分泌的增加，身体就会开始意识到该睡觉了，提醒你在一个理想的时间就寝。这个过程和人体在光线的暴露时间有关，尤其是晚上的时候，因为褪黑素的产生和你吸收的光线密切相关。

如果你晚上还很清醒，比如在使用电子设备，它们发出的光会阻碍身体产生褪黑素的能力。最好在临睡前一小时停止使用电子设备，帮助增加褪黑素的分泌，保持一个稳定的昼夜节律。上夜班的人因为晚上在亮光中工作，褪黑素分泌不正常，经常会出现生物钟紊乱的问题。

五、白细胞介素

白细胞介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。

免疫系统对 睡眠的影 响主 要是通过 释放细胞因子而实现的。到目前为止 ，已知参与睡眠调节 的细胞因子就包括白细胞介素 1 (Inter— leukinl，IL-1)。

机体受到细菌感染时，可引起机体发热 ，睡眠也明显增加 。发热是 由于巨噬细胞释放内热原所致 ，IL-1就是 内热原之一。睡眠增加是由细菌产生的胞壁酰肽类 (Muramyl peptides，MPs)引起的 ，研究表明 MPs在 体 内、外均可促进 1L—l的释放 ，说明 IL-l的催眠作用并非发热的继发反应 ，可能是其直接的中枢作 用。

当机体 受到细菌感染时 ，除引 起外周 的免疫反 应外 ，细菌的产物如 MPs可进入中枢，刺激 星形 胶质细胞释放 IL—l，IL- l可通过 增加 PGD 的合成 、IFN 和 TNF的 释 放 及 下 丘 脑 一 垂 体 释 放 CRF、GRF、 CLIP、des-a-MSH 等激 紊来增加 SWS，以调 整机体 、储蓄能量 ，配合 免疫系统抵 抗侵 入 的细 菌 ，同时，IL—l还 可通过增加 PGE 刺激 GH、PRL、ACTH、a—MSH 和 Gc的释放来增加快动眼睡眠 ，并适当抑制 SWS，进 行 调整 ，这 可能是机体维持 内稳态 的一种精细 调节机制 。

越来越多的证据表 明，睡眠和免疫系 统 之 间有着 内在 的联 系 。IL-1是 两 系统 间 联 系的重要媒介之一 ，因为不仅机体 多种细 胞 可产生 1L-1，且体内多种部位存在 IL一1的受体。

综上，IL-1是内生致热源（EP）。EP是体内某些细胞被发热激活物激活后产生的一组内源性的、不耐热的、能作用于体温调节中枢引起发热的致热性细胞因子，是发热过程的共同信息分子。其中最主要的产EP细胞为单核、巨噬细胞。简单来说EP就是可以引起机体发热 ，睡眠也明显增加。

参考文献：

【1】腺苷和睡眠觉醒调节 曲卫敏 , 孙 宇 , 许 奇 , 黄志力

【2】李树新. 白细胞介素1对睡眠的调节[J]. 中国药理学通报, 1995, 000(003):179.

相关链接：人为什么需要睡觉？

睡眠是为了活下来

一、睡眠的功能包括:能量代谢平衡,体温维持和免疫.

1.维持精神状态,包括注意力,情绪控制力,判断力等.

2.睡眠时机体代谢降低,可以保存能量. 睡眠也可能是一种适应性的行为，目的是在24小时中的某个时段限制机体的活动，从而节约能量，就像在特定季节的冬眠。

二、抗氧化和提供对机体氧化损伤的修复。睡眠剥夺的动物表现出更明显的氧化损伤。在睡眠中，许多蛋白质开始合成，其中包括抗氧化所需要的一些蛋白质。同时一定量的睡眠也是神经元新生所必需的.

3.认知和记忆巩固

4.REM睡眠和发育

REM睡眠是和情绪密切相关联的。

REM睡眠对于视觉系统的发育有着重要影响。同时也提示REM睡眠可能对其他感觉通路的发育有作用。

关于成年动物REM睡眠的功能的一个解释是：是动物在更接近清醒的状态下醒来。

单胺能神经元如5-HT，去甲肾上腺素，组胺能神经元的活动在REM睡眠时期停止

与睡眠有关的主要神经递质是去甲肾上腺素和5-羟色胺

睡眠过程可分为快眼动 (REM) 睡眠和非快眼动 (NREM) 睡眠两种睡眠时相，二者交替进行。正常睡眠-觉醒及睡眠时相间的转换需要一些神经递质参与，主要包括：食欲素A(Orexin A)和食欲素B(Orenxin B) 、γ-氨基丁酸( GABA)、腺苷、谷氨酸( Glu)、5-羟色胺( 5-HT)、乙酰胆碱(Ach)、去甲肾上腺素( NE )、多巴胺(dopamine, DA)和组胺等。 

氨基丁酸gammaaminobutyricacid,GABA、谷氨酸、乙酰胆碱acetylcholine,Ach、NA、5HT、多巴胺dopamine,DA、组胺，腺苷、甘氨酸、前列腺素、Ox等多种神经递质参与睡眠与清醒的调节。

食欲素A和食欲素B是由下丘脑外侧和后部神经元分泌的促进觉醒的神经递质，也被称为下丘脑分泌素1(hypocretin 1, Hcrt1)和下丘脑分泌素2(hypocretin 2, Hcrt2)，分别与相应的受体结合而发挥促醒作用，研究发现，下丘脑分泌素神经元对基底前脑的胆碱能神经元有强烈的兴奋作用，可导致皮质觉醒。 

　　DA主要集中在黑质及腹侧被盖区。以往研究发现多巴胺神经元在整个睡眠期间兴奋性基本不改变，而近期研究证实中脑导水管腹侧周围灰质的DA神经元在清醒时是兴奋的。 

(1) 与觉醒有关的递质：觉醒包括行为觉醒和脑电觉醒。行为觉醒是指觉醒时的行为表现，对外界刺激出现的反应，全身处 于活动状态，如肌肉的张力增高，交感系统的活动增强，副交感 系统的活动减弱，基础代谢升高等。

  脑电觉醒是指脑电图呈特征性去同步化快波。如正常人睁眼时以去同步化的低波幅快波 波）为主，闭眼时以a波为主，可见快波及少量的0波和S波。 行为觉醒和脑电觉醒在多数情况下是同时出现和消失的。与觉醒 有关的中枢神经递质确切机制还不清楚。现已知乙酰胆碱 (ACh)、多巴胺（DA)和去甲肾上腺素（NE)等神经递质参与 觉醒的调节过程，其中多巴胺与行为觉醒有关，而去甲肾上腺素 和乙酰胆碱与脑电觉醒有关。

① 乙酰胆碱。可能参与觉醒状态的维持。

② 多巴胺。行为觉醒的维持与中脑黑质——纹状体的多巴胺 系统功能有关D

③ 去甲肾上腺素。电刺激中脑蓝斑核头部或背侧NE系统上行纤维，可引起觉醒的脑电活动。

(2) 与睡眠有关的递质：睡眠是一个主动活动过程，存在 “睡眠中枢”。

    莫鲁齐等认为，延髓和脑桥内存在上行抑制系统，这一系统的活动可以导致睡眠。由中缝核群前段发出的上行 羟色胺能系统维持慢波睡眠。目前认为5—羟色胺（5—HT)、去甲肾上腺素和乙酰胆碱都直接或间接地参与睡眠的生理调节过程，但对于REM睡眠和 NREM睡眠的作用机制是不同的。