导读
AFP是目前最常用的肝细胞癌（HCC）诊断标志物，但其敏感度和特异度均不够理想，尤其在HCC的早期阶段肿块较小时容易漏检。就目前出现的一些新的肿瘤标志物在HCC诊断、治疗监测和预后判断方面的临床价值进行归纳总结，并分析了HCC肿瘤标志物今后的发展趋势。

现就目前出现的一些新的肿瘤标志物在HCC诊断、治疗监测和预后判断方面的临床价值进行归纳总结，并分析了HCC肿瘤标志物今后的发展趋势。

HCC实验室标志物的检测现状

AFP是目前全世界应用最广泛的HCC肿瘤标志物，诊断HCC的敏感度为39%～65%，特异度为76%～94%。其敏感度和特异度均不令人十分满意，尤其在具有小肿块的HCC早期阶段，80%的患者血清AFP并未见明显升高。

新出现的肿瘤标志物

1蛋白质标志物

➤高尔基体蛋白73（GP73）

GP73在正常人的肝细胞中表达量极低或者不表达，而在HCC患者血清中明显升高，尽管肝炎和脂肪肝也可导致GP73水平升高，但其升高程度远远低于HCC患者。GP73是一个较好的小肝癌的辅助诊断标志物。

➤甲胎蛋白异质体3（AFP-L3）

AFP-L3是AFP异质体的一种，常用AFP-L3与AFP的百分比作为HCC早期诊断的标志物。AFP-L3为肝癌细胞特有，当临界值设为10%～15%时，约1/3的小肝癌（＜3cm）患者血清AFP-L3阳性；而＞15%时，AFP-L3的敏感度为75%～96.9%，特异度为90%～92%。AFP-L3在肝癌恶性程度评估、治疗效果和预后判定方面有着重要的意义，尤其对低水平AFP肝癌或小肝癌的早期诊断意义较大。但不同文献对于AFP-L3在HCC诊断方面有效性的报道却不一致，一项纳入12篇文章的Meta分析指出AFP-L3比AFP有更高的特异度，但敏感度较低，认为AFP-L3在HCC诊断方面可与AFP互补联合应用。研究表明将临界值设为15%，AFP-L3诊断HCC和低水平AFP小肝癌的敏感度分别为60.0%和62.0%；特异度分别为91.3%和93.0%，因此AFP-L3有望成为优于AFP的肿瘤标志物，尤其对于低水平AFP肝癌或小肝癌。

➤磷脂酰基醇蛋白聚糖3（GPC-3）

GPC-3是一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，在正常人肝脏中并不表达，在HCC患者中明显高于良性肝脏疾病患者，因此其有助于HCC的早期诊断和良恶性肝肿瘤的鉴别诊断。目前，GPC-3的敏感度和特异度分别为36%～65%、65%～100%，且在小肝癌的检测方面敏感度优于AFP。但也有报道表明GPC-3并不是一个有效的预后判断指标。研究发现GPC-3对HCC的诊断有一定的临床意义，但敏感度和特异度仅为42%和96.3%，并未优于AFP。而对AFP阴性的小肝癌，其敏感度和特异度分别为52%和98%，可作为小肝癌的辅助诊断。

➤骨桥蛋白（OPN）

OPN是一种分泌型钙结合磷酸化糖蛋白，存在于人体多种组织细胞中，尤其是恶性转化的上皮细胞，并参与细胞信号转导、黏附、运动、化学趋化、细胞存活等生物学过程。OPN的过表达已在恶性肿瘤中被广泛证实，HCC患者血清OPN水平明显高于良性慢性肝病患者，用于诊断HCC的特异度为26%，敏感度为92.5%。此外其对于HCC的预后判断及术后复发转移的预测也有重要意义，有研究证实OPN与HCC大小、临床分期、有无肝内外转移及癌栓等密切相关。

➤血清铁蛋白（SF）

SF主要在肝脏合成，以维持体内铁的供应和血红蛋白的相对稳定。大量临床资料证明多种恶性肿瘤患者血清中铁蛋白明显升高，因此SF也被认为是一种肿瘤标志物。目前认为SF的测定可以作为HCC辅助诊断及疗效监控和预后判断的手段之一，特别是对于AFP阴性的患者尤有意义，但其特异度较低。

2细胞因子类

➤转化生长因子β1（TGFβ1）

TGFβ1是一种多功能的细胞因子，与正常细胞或转化细胞的生长分化相关。在HCC患者中可以测出TGFβ1mRNA的高表达。据报道，HCC患者血清TGFβ1和TGFβ1mRNA水平均明显高于正常对照组和肝脏良性疾病对照组。将TGFβ1临界值设为1.2μg/L，其用于HCC诊断的敏感度和特异度分别为89.5%和94%，但也有研究以64.33ng/ml作为临界值，敏感度和特异度仅为78.3%和29.5%。由于TGFβ1在肝外肿瘤、伤口愈合、血管再生和纤维化中均会升高，从而导致其特异度降低。

➤胰岛素样生长因子Ⅱ（IGF-Ⅱ）

IGF-Ⅱ是胰岛素细胞因子家族成员，是一类具有广泛生物学功能的小分子偏酸性单链多肽，具有促细胞有丝分裂、刺激细胞增殖及DNA复制和转录、刺激组织器官的生长和分化、抑制细胞凋亡的作用，对肿瘤增生也有重要作用。血液中的IGF-Ⅱ主要由肝脏合成。有研究表明IGF-Ⅱ与HCC的发生发展密切相关。HCC患者血清中IGF-Ⅱ明显升高，其对HCC有一定的辅助诊断、预后判断价值。

➤肝细胞生长因子（HGF）

HGF是一种由人体多种器官产生的具有多种生物活性的多肽生长因子。一项包含99例HCV感染者的研究表明，已发展为HCC患者的血浆HGF浓度显著高于慢性肝炎及肝硬化而无HCC的患者；而且，所有HGF浓度＞0.6ng/ml的患者均患有HCC，而血浆AFP及异常凝血酶原（DCP）并不一定升高。此外HGF的检测对HCC早期诊断、疗效观察及预后判断均有一定意义。但是，除了HCC之外，其他疾病也可表现为HGF水平的升高，包括食管鳞癌、淋巴瘤、冠脉综合征、主动脉夹层、肺血栓栓塞、脑梗死及败血症等。因此，需要进一步的研究来探讨炎性改变和恶性肿瘤二者与HGF浓度升高程度的相关性。

➤肿瘤特异性生长因子（TSGF）

TSGF是一种在肿瘤生长时由肿瘤细胞及周边血管产生的物质。有研究报道TSGF用于HCC检测的敏感度为82.4%，特异度为75.3%。HCC患者行治疗前外周血清中TSGF水平明显高于肝硬化组及健康对照组，治疗后TSGF水平低于治疗前。由此可见，TSGF可用于早期HCC诊断，且在监测疗效、转移及复发中也有一定应用价值。

3酶类标志物

➤异常凝血酶原（DCP）

DCP是一种维生素Ｋ缺乏所致的异常凝血酶原蛋白，在恶性肿瘤细胞中由于凝血酶原前体翻译后羧基化缺陷而产生。有研究表明其敏感度和特异度可达86%和93%，明显优于AFP和AFP-L3，被日本、韩国及印度批准作为HCC的有效标志物，尤其是判断肝内转移和预后。然而，也有报道称当肿块＜2或3cm时，其诊断敏感度仅为38.5%和48.6%，这表明DCP在HCC的早期诊断方面并不优于AFP。笔者研究结果也发现HCC患者血清DCP敏感度和特异度仅为44%和91.3%，并不优于AFP。但可作为低水平AFP小肝癌的辅助诊断指标。

➤α-L-岩藻糖苷酶（AFU）

AFU是存在于多种组织中的溶酶体水解酶，除孕妇外一般正常个体的血清浓度可以稳定在低水平范围内。有研究报道AFU用于诊断HCC的敏感度为72.4%，特异度为63.8%。但AFU在糖尿病、胰腺炎、甲状腺功能减低症时也会有一定程度的升高。因此，AFU对HCC的早期诊断特异度不高，需与其他肿瘤标志物联合检测才能有效对HCC进行准确检测。

➤血清GGT

GGT是含有巯基的线粒体酶，有临床资料表明GGT是诊断HCC的敏感指标之一，对HCC的早期诊断有一定的意义；GGT升高幅度与癌组织大小及范围有关，动态观察可监测疗效、判断预后；临界值为60U/L时，敏感度为74.0%，特异度为70.2%。

➤基质金属蛋白酶（MMP）

MMP是肿瘤发展微环境中改变的主要介质。有研究发现HCC患者血清MMP1水平明显升高，证明MMP1能鉴别HCC、肝硬化患者以及健康人。MMP1从肝硬化患者中区分出HCC患者的敏感度和特异度比AFP和OPN高，MMP1能准确辨别AFP水平低于20ng/ml的HCC，因此MMP1可以作为早期诊断HCC的生物学标志物。

4抗体和抗原类

➤鳞状细胞癌抗原（SCCA）

SCCA是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的一员，据报道，在HCC患者组织和血清中SCCA过度表达。进一步调查发现血清SCCA诊断HCC的敏感度为18%～84%，特异度为27%～73%。而血清SCCA-IgM可能是诊断HCC更加有希望的生物标志物，使用ELISA技术，SCCA-IgM敏感度为52%～89%，特异度为49%～100%。

5循环基因和细胞类标志物

➤microRNAs

循环标志物由于便于获取而成为HCC预后判断的首选标志物。HCC患者的外周血循环遗传标志物如AFPmRNA、TGFβ1mRNA和IGF-ⅡmRNA等用于监测远端转移或HCC术后复发。microRNAs稳定地表达于血清和尿液，成为新的无创的早期检测和HCC预后的生物标志物。最近有研究表明用包含6种RNA在内的microRNA模型能准确鉴别出HCC患者，受试者工作特征曲线下面积为0.89，特异度为84%，敏感度为82%。

➤循环肿瘤细胞（CTC）

CTC已作为预测肿瘤复发和转移有前途的候选标志物。有研究表明上皮细胞黏附分子阳性CTC可作为肝癌术后的预后指标。但它们的临床有效性依然需要验证。

➤人宫颈癌基因（HCCR）  

研究表明HCCR主要在肝癌细胞的质膜和胞浆中表达，正常组织为阴性；在从肝硬化到HCC的疾病进程中，HCCR作为诊断标志物优于AFP，尤其是诊断早期HCC及小肝癌患者。另有研究显示HCCR的过量表达与HCC的早期发生关系密切，并且与HCC的侵袭和转移有一定的关系，HCCR在低分化肝癌细胞中表达明显高于高分化肝癌细胞。