特发性肺动脉高压(IPAH)是一种严重的渐进性罕见肺血管疾病，指原因不明的肺血管阻力增加引起持续性肺动脉压力升高，静息时肺动脉收缩压>30mmHg 和(或)平均肺动脉压>25mmHg，PCWP≤15mmHg[1]，国外报道IPAH的发病率约为每年每百万人口1－2例[2.3]，其特征是肺部血管系统血压异常升高，起初是肺内皮细胞损伤引起平滑肌收缩和血管狭窄，最终导致血管壁变硬变厚、管腔闭塞和血管内微血栓形成，血管阻力增加导致右心室负荷过过重，右心最终衰竭而导致死亡[4]，其组织病理学改变主要累及内径为100－1000微米的肺毛细血管前肌型小动脉，早期病变为血管中层平滑肌细胞和内膜细胞增生，晚期为血管壁纤维化，胶原沉着，呈特征性的丛样病变[5]，由于病因不明，目前的治疗主要是改善患者生活质量，病死率较高，与恶性肿瘤相似，美国国家卫生院统计的IPAH，其平均生存时间小于3年。1年、3年、5年生存率分别为68%、48%和34% [6]。肺血管收缩和舒张是由肺血管内皮分泌的收缩因子和舒张因子共同调控的，前者主要为血栓素和内皮素-1(endothelin-1,ET-1)等，后者主要是前列环素和一氧化氮等，IPAH患者肺血管内皮细胞受损导致收缩和舒张因子失去平衡，从而增加肺血管阻力和肺动脉压力[7]，近年随着对肺血管生理学和分子生物学研究的深入，肺动脉高压出现了新型的治疗药物[8]。

一、基础治疗

IPAH是一种进展性疾病，目前无法根治，治疗主要是降低肺循环阻力，改善右心功能、运动耐量和预后，强心剂和利尿剂用于改善IPAH患者右心功能不全的症状和体征，由于IPAH患者肺小动脉存在原位血栓形成的可能，临床上常应用抗血小板药物与肝素、低分子肝素和华法林等抗凝剂治疗[9]。

二、降肺动脉压治疗

1、钙离子拮抗剂(CCB)

急性血管扩张试验是评估IPAH是否适合CCB治疗的重要检查，阳性判断标准：肺动脉压力至少下降10 mmHg并降至等于或低于40 mmHg，心输出量不变或者增加，有10-15%的IPAH患者血管反应为阳性，只有约50%的血管反应为阳性的IPAH患应用钙拮抗剂长期有效。Sitbon O等报道70例血管反应实验阳性的IPAH患者应用钙拮抗剂治疗1年后，38例患者持续有效，NHYA心功能分级、6分钟步行距离距和血流动力学指标明显改善，1年生存率明显高于钙拮抗剂治疗无效组,平均生存时间为（7.0±4.1）年，（5.8±3.8）年最后一次血流动力学检查显示右房压、肺动脉平均压和肺血管阻力等指标持续改善，NHYA心功能I级和II级的患者分别占57.9%和42.1%[10],因此钙离子治疗有效的IPAH患者预后较好。

2、磷酸二酯酶-5抑制剂

磷酸二酯酶-5在肺循环中的含量较多[11]，肺动脉高压患者磷酸二酯酶-5的基因表达和活性也会增强[12]，代表性药物枸橼酸西地那非是磷酸二酯酶-5（PDE5）选择性抑制剂，通过抑制磷酸二酯酶-5活性，减少环磷酸鸟苷（cGMP）的降解，使血管平滑肌细胞松弛,并且可以抑制血管平滑肌细胞的增殖[13.14]。Galie N等对278例肺动脉高压患者应用西地那非治疗进行疗效观察12周，纠正安慰剂效应后60mg/d、120mg/d和240mg/d西地那非组6分钟步行距离分别增加了45m、46m和50m（P值均小于0.001），平均肺动脉压均明显降低，WHO心功能分级明显改善，继续单用西地那非治疗至1年，6分钟步行距离增加了51m，三组患者的不良反应均为中至轻度，主要不良为头痛、面部潮红、消化不良、背痛，腹泻、眩晕、视物模糊，一般可以自行缓解[15],可见西地那非的治疗是有效的。

3、内皮素受体拮抗剂

内皮素（Endothelin，ET）是迄今发现的已知最强的缩血管因子之一，广泛存在于人体的多个器官和组织中，有ET-l、ET-2和ET-3三种亚型，ET-l由内皮细胞产生和分泌，通过ETA和ETB受体起作用，能诱导血管收缩、纤维化、增生和肥大，提高血管的通透性[16]。波生坦(bosentan)双重内皮素(ET)受体阻滞剂，2001年8月13日被FDA批准在美国上市，用于治疗WHO功能组Ⅲ和Ⅳ型肺动脉高压(PAH)，剂型为62.5mg和125mg口服片剂[17]。

Channick等研究发现PAH患者血浆和肺中ET呈高水平表达，与疾病的严重度成正相关，ET受体阻滞剂是治疗PAH的全新方法之一[18]。波生坦对ETA和ETB受体具高度选择性和竞争性，抑制常数（Ki）分别为4.1-4.7和38-152nmol/L[19]。波生坦经肝脏细胞色素P-450(CYP)同工酶、CYP3A4及CYP2C9代谢后由胆汁排泄，半衰期约为5h[20]，故遇肝脏受损者，血药浓度可显著升高[21]。32例IPAH患者双盲,安慰剂对照试验，分为安慰剂组和波生坦组，波生坦组患者12周后6min行走距离比治疗前提高70m，并能最少维持20周，而安慰剂组患者较治疗前减少6m(P=0.021)。心功能指数比安慰剂组平均高1.0L/min/m2 (P=0.000)，肺血管阻力波生坦组降低了2.5Wood，而安慰剂组升高了2.2Wood(P=0.000)。服用波生坦患者Borg呼吸困难指数下降，WHO功能分级改善，说明波生坦可有效改善PAH患者活动耐量和血流动力学指标[22]。Rubin等采用双盲和安慰剂对照试验，213例PAH患者(特发性或结缔组织病相关性)接受安慰剂治疗和服用波生坦125mg，bid4周后，继续服用2种不同剂量的波生坦125或250mg bid，至少12周。经过波生坦治疗的患者6min的行走距离较安慰剂组提高了44m(P<0.001) [23]。Robin等报道CHF患者口服波生坦(1g，bid)14d，再继续服用洋地黄、ACEIS和利尿剂等。结果表明，波生坦可降低全身血管和肺血管阻力，提高心脏指数而不影响心率，还能降低血浆醛固酮水平[24]。

不良反应主要包括头痛、鼻咽炎、面色潮红、肝功能异常、下肢水肿、低血压、心悸。在REACH-1实验中，有16.5％的患者服用波生坦500mg后转氨酶升高，随后采用125mg bid，则只有1例患者转氨酶升高，说明低剂量对患者有很好的耐受性[25]。头痛是最常见的不良反应[26]。波生坦偶可出现剂量相关的血红蛋白及血细胞压积降低[27] ，选择性ETA受体拮抗剂包括Sitaxsentan、Ambrisentan等药物。

4、前列环素（PGI2）及其衍生物

PGI2主要由血管内皮细胞产生，是膜磷脂释放的花生四烯酸在环氧化酶的的作用下首先转化为环内过氧化物，环内过氧化物在前列环素合成酶的作用下生成前列环素(PGI2)，PGI2是重要的血管内皮舒张因子, 通过刺激环磷酸腺苷（cAMP）的生成引起肺血管平滑肌舒张,并且具有抑制血管中层平滑肌细胞增殖、肺成纤维细胞合成胶原和血小板聚集的作用，肺动脉高压患者肺血管内皮细胞前列环素合酶表达降低，PGI2生成减少[28.29]。

著名的AIR双盲、随机、安慰剂对照临床研究证实了吸入伊洛前列环素的安全性和有效性，伊洛前列环素是一种对前列环素受体有高度亲和力的内源性前列环素类似物，203名纽约心功能分级为III或者IV级,患有严重IPAH或CTEPH患者纳入了研究，主要临床观察终点为在病情没有临床恶化和死亡的前提下，6分钟步行距离增加10%和NYHA心功能分级明显改善，伊洛前列素组患者使用的口含器剂量是每次2.5ug－5ug,一天吸入6－9次，经过12周治疗后与对照组比较，接受吸入伊洛前列素治疗组16.8%的患者出现临床治疗观察终点，而对照组只有4.9%（P=0.007）,6分钟步行距离提高了36.4 m（P＝0.004），亚组IPAH患者提高了55.8m，与基线相比较，吸入伊洛前列环素后患者血流动力学得到明显的改善（P<0.001）,但对照组各项指标变得更差。吸入伊洛前列环素更多获益还包括NYHA心功能分级（P=0.03）、呼吸困难（P=0.015）和生活质量（P=0.0026）的改善[30]。

三、联合药物治疗

1、前列环素类药物治疗的基础上联合应用西地那非

联合应用前列环素类药物和西地那非为治疗PAH提供一种新方法，Kuhn KP等研究发现IPAH患者在接受长期依前列醇(epoprostenol)治疗的基础上联合应用西地那非，可进一步降低患者的肺血管阻力(P=0.000 )和平均肺动脉压(P<0.05 )，增加心输出量[31]。Wilkens H等将NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ级的患者随机分为吸入伊洛前列环素组、口服西地那非组和两者联合治疗组，联合治疗组对肺血管阻力和心输出量的改善明显延长，3组对心率和体循环血压的影响无明显差异[32]。Ghofrani等在一项50例PAH患者开放随机对照试验中研究发现5mg西地那非+伊洛前列环素较单独应用西地那非组肺血管扩张作用更强，对体循环血压影响较小，他们还对应用伊洛前列环素的PAH患者长期加用口服西地那非，结果6钟步行距离明显增加(P=0.000)，PVR也有明显降低 (P<0.05)，NYHA心功能明显改善[33]。

2、内皮素受体拮抗剂治疗的基础上联合应用西地那非

Hoeper MM等对波生坦治疗效果不理想的IPAH患者加用西地那非，这些患者治疗前的6分钟步行距离为(346±66)m，波生坦治疗3个月后为(403±80)m，经过(11±5)个月后降至(277±80)m，加用西地那非3个月后增加至(392±61)m，随访9个月后仍维持较好疗效，治疗中未出现严重不良反应，肝转氨酶未见异常[34]。Lunze K等对11名肺动脉高压给予波生坦及西地那非联合治疗，随访13个月，与基线水平相比NYHA功能分级明显改善(P=0.001)、末梢血氧饱和度升高(P=0.037)、6分钟步行距离明显增加(P=0.039)、mPAP明显降低(P=0.041)。波生坦和西地那非联合治疗PAH是安全有效的[35]。Mathai等研究了25名单用波生坦治疗病情恶化的PAH患者(其中IPAH13例，硬皮病相关性PAH12例)，加用西地那非后IPAH患者的NYHA功能分级改善，6分钟步行距离明显增加，但硬皮病相关性PAH患者没有明显改善[36]。

3、波生坦和前列环素类联合应用

Channick RN等在l2例已服用波生坦但仍有症状的PAH患者通过雾化吸人曲前列环素4次/天，分别在基线和l2周时进行6分钟步行距离、心功能分级和血流动力学检查，12周时6分钟步行距离与基线相比延长67m(P=0.01)，平均肺动脉压降低了10%，肺血管阻力降低了26%，11例患者中有9例的心功能分级从Ⅲ级改善为Ⅱ级[37]。McLaughlin VV等进行了一项随机、双盲、多中心研究,共67例患者随机分组(55%为IPAH)，单用波生坦治疗的PAH患者给予吸入伊洛前列环素或安慰剂12周，治疗12周后，吸入伊洛前列环素组6分钟步行距离平均较基础值增加30m(P=0.001)，安慰剂组平均增加4m(P=0.69)，经安慰剂校正后增加26m(P=0.051)。伊洛前列环素组中NYHA心功能分级改善超过一级的患者为34%，安慰剂组为6%(P=0.002)。吸入伊洛前列环素能够延缓临床情况恶化时间(P=0.0219)。经安慰剂组校正后，伊洛前列环素组mPAP降低8mmHg(P<0.001)，PVR降低254dyn·s·cm-5/m2(P<0.001)。同时患者对联合治疗耐受良好[38]。但Humbea等研究纳入33名心功能Ⅲ-Ⅳ级的PAH患者，随机分成口服波生坦联合静脉应用依前列醇治疗组和安慰剂联合静脉应用依前列醇治疗组，联合治疗组的血流动力学效益较好，但未见明显的统计学差异[39]。

联合药物治疗能够增强疗效，减轻单一药物剂量过大引起的不良反应，是肺动脉高压治疗研究的方向[40]