【招募患者】伴有EGFR扩增胶质母细胞瘤在同步放化疗及TMZ化疗中联合使用ABT-414进行的随机安慰剂对照2b/3期临床研究

1.      试验药物简介

ABT-414是抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体-药物偶联物（anti-EGFRADC）。

本试验适应症是初诊为伴有表皮生长因子受体扩增的胶质母细胞瘤。

2.      试验目的

测定在放疗与TMZ化疗联合 辅助TMZ化疗的治疗方案中加入ABT-414是否可延长初诊的伴EGFR扩增GBM受试者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

3.      试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：其它

设计类型：平行分组

随机化：    随机化

盲法：        开放

试验范围：国际多中心

入组人数：总体720人，中国60人

4.      入选标准

1  组织学证实的原发Ⅳ级胶质瘤（GBM、胶质肉瘤或其他亚变异），由中心病理组织筛选确认。

2  中心实验室评价已确认肿瘤组织的EGFR扩增。

3  修正案5中删除了该项入选标准。

4  在入选临床试验前，受试者必须已经从外科手术的影响中、术后感染以及其他并发症中恢复，包括脑外科手术后的缝线应已拆除，在开始随机分组之前伤口已较好地恢复或愈合。

5  年龄≥18岁。

6  在随机分组开始前的14天之内进行Karnofsky体能状态评分，分数≥70。

7  应在随机分组开始前准备好分层因素（EGFRvIII状态、MGMT甲基化状态、递归分割分析（RPA）等级以及患者所在国家或地区）需要的结果。

8  在开始随机分组至少21天前，受试者的骨髓及肝肾功能需达到以下标准：a)中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1,500/mm3；b)血小板≥100,000/mm3；c)血红蛋白(Hgb)≥9.0g/dL（注意：通过输血或其他干预达到Hgb≥9.0g/dL的水平也是可以接受的）；d)肾功能：使用克罗夫特-高尔特公式计算所得的肌酐清除率≥30ml/min；e)肝功能：总胆红素≤标准上限（ULN）的1.5倍，谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤标准上限(ULN)的3倍。病史中记载Gilbert综合征的受试者，如果总胆红素<3倍标准上限，则也可考虑入选。

9  在随机分组开始前的21天内，心电图（ECG）未提示急性心肌缺血。

10  育龄女性受试者（比如，那些绝经不满一年或者未进行过双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除或子宫切除术的女性）应该在研究入选期间，以及整项研究进行期间和使用ABT-414和TMZ治疗结束后6个月内，至少使用以下所列任意一种可接受的避孕措施。研究期间以及ABT-414和TMZ治疗后至少6个月内，男性受试者应采取至少一种可接受的避孕措施。如果使用安全套，则在研究期间以及ABT-414和TMZ治疗后至少6个月内，应采取下述至少另一种避孕措施：1）研究第1天前至少1个月内开始使用可以抑制排卵的复方（含雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内、透皮给药）；2）研究第1天前至少1个月内开始使用可以抑制排卵的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射、植入式）；3)双侧输卵管封堵/结扎；4)完全禁止性交：避免异性性交，如果这符合受试者的首选和日常生活方式【不允许定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后法）和体外排精法】；5)男性受试者或女性受试者的男性伴侣需进行过输精管结扎术；6)使用宫内节育器(IUD)（女性）；7)宫内激素释放系统(IUS)（女性）；8)双屏障法（避孕套、避孕海绵、隔膜或含有杀精凝胶剂或乳膏的阴道环），除非不被当地法规视为可接受的高效避孕措施。

11  在开始随机分组7天之内，育龄女性受试者妊娠试验结果必须为阴性（尿检或血清）。

12  开始任何筛选或研究流程前，受试者应自愿签署同意参加研究和肿瘤组织生物标志物测试的知情同意书并注明日期，该知情同意书需经独立伦理委员会（IEC）/独立机构审查委员会（IRB）批准。

5.      排除标准

1  受试者患有多灶性GBM，定义为离散性病灶，不存在需要不同放疗入口的相邻T2/FLAIR异常。允许以下卫星病灶：伴有与主要病灶相同的连续T2/FLAIR异常部位，且与主要病灶在同一个放疗入口。

2  修正案5删除了此项排除标准。

3  受试者存在GBM复发。

4  修正案5删除了此项排除标准。

5  受试者患有转移性GBM。

6  受试者曾对头颈部区域肿瘤进行过化疗或给予放射增敏剂治疗；请注意除替莫唑胺外，曾因其他类型肿瘤进行化疗是可以接受的。

7  曾对头部或颈部进行过放疗（除外T1声门癌），导致放射区域重叠。

8  曾就胶质母细胞瘤进行过其他治疗，除外手术（利用术中技术引导切除以及实验影像检查是允许的）。

9  曾罹患侵袭性恶性肿瘤（除外非黑色素瘤皮肤癌；乳腺、口腔或宫颈原位癌），除非已经痊愈至少2年以上。

10  曾、正在或与抗肿瘤目的的治疗〔包括但不限于NovoTumorTreatmentFields（NovoTTF）、EGFR靶向治疗（包含直接针对EGFRvIII的治疗）、贝伐单抗、格立得（卡莫司汀晶片植入剂）〕联用或者其他瘤内或腔内抗肿瘤疗法、或其他旨在治疗肿瘤的实验疗法联用；诊断性或影像研究、生活质量、生物标志物或者流行病学研究，以及改善切除范围的手术指南除外。

11  对含有IgG药物存在主要免疫反应的受试者。

12  在过去一年中进行过LASIK（准分子激光原位角膜磨镶术）手术或在最近3月内进行过白内障手术的受试者。

13  对TMZ或赋形剂、ABT-414成分或其赋形剂和达卡巴嗪（禁用TMZ）有过敏病史的受试者（TMZ禁忌症）。

14  不适合接受眼用类固醇的受试者：1）受试者患有活动性角膜或结膜病毒疾病，包括上皮单纯疱疹病毒性角膜炎（树枝状角膜炎）、牛痘、水痘；眼分枝杆菌感染；眼组织真菌性疾病或任何其他眼部使用类固醇禁忌症。2）已知或怀疑受试者对眼类固醇具超敏反应。3）受试者患有原发开角型青光眼或者曾经发生过类固醇诱发的眼压升高。

15  受试者为哺乳期或妊娠女性。

16  如下定义的严重、活动性并发症：1）重度肝功能损害（Child-PughC级或更高[即评分≥10分]（见附录VII））；但对于轻度或中度肝功能损害（Child-Pugh评分5-9分），如附录IV所述，此类受试者可以接受治疗。2）在过去6个月内发生的不稳定型心绞痛和/或充血性心力衰竭；3）在过去6个月内发生过透壁性心肌梗死；4）在入组21天前使用心电图分析得出的结论S-T段抬高≥2mm，证实近期心肌梗死或缺血；5）纽约心脏病协会II级或以上充血性心力衰竭，在登记前12月内需要入院治疗的（附录IV）；6）六个月内有过中风、脑血管意外（CVA）或短暂性缺血发作病史；7）严重的、控制不佳的心律失常；8）在入组时因急性细菌或真菌感染，需要静脉输注抗生素的；9）需要在入组时间入院进行预防性研究治疗的慢性阻塞性肺疾病加重期或其他呼吸系统疾病；10）临床诊断为获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的受试者，保证其有可能接受完整的TMZ方案治疗是很有必要的；11）活动性结缔组织疾病，如狼疮或硬皮病，根据研究者判断，本研究中可能将受试者置于放射毒性高风险中；12）研究者认为不应接受或完成治疗方案的其他主要内科疾病或精神障碍；

17  在研究开始前30天内或者在参与过程中接受过其他治疗临床方案的受试者，除了术中治疗引导切除或无治疗目的的实验性影像检查。

18  无法进行MRI增强扫描。

6.      主要研究者信息

序号

机构名称

主要研究者

国家

省（州）

城市

1

复旦大学附属华山医院

毛颖

中国

上海

上海

2

北京协和医院

马文斌

中国

北京

北京

3

中国人民解放军第四军医大学唐都医院

王樑

中国

陕西

西安

4

福建医科大学附属第一医院

康德智

中国

福建

福州

5

华中科技大学同济医学院附属同济医院

雷霆

中国

湖北

武汉

6

苏州大学附属第一医院

王中

中国

苏州

苏州



受试者收益：

除常规医学治疗支付的费用，受试者无需支付该研究所要求以下项目

替莫唑胺（TMZ）；ABT-414；预防性滴眼液；

研究过程中的检查项目：MRI，眼科检查，心电图检等；

其他临床实验室检查：血液学检查，临床生化检查，尿液分析。交通补助：按照实际发生的差旅费用，每次访视最高300元。费用将在研究结束或定期向受试者支付。



苏州大学附属第一医院：王中主任：门诊时间：周三上午（老院），黄煜伦主任：门诊时间：周一全天，周三下午神经外科胶质瘤门诊（老院）。