文献来源：肿瘤药学 2021·6 ·11·3

前言

随着社会经济的发展，恶性肿瘤已成为严重威胁 人类生命和社会发展的重大公共卫生问题。近年来， 消化系统恶性肿瘤如胃癌、食管癌、胰腺癌、肝癌和大 肠癌等在人群中发病率有所上升。截至 2014 年，全国 恶性肿瘤中死亡率位居首位的是肺癌，其次为肝癌、 胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌。因此，早期诊断、 及早干预是改善消化系统肿瘤患者预后的有效措施。研究证明，外泌体与肿瘤的发生发展密切相关，其发 现及临床应用对消化道肿瘤的诊断及治疗有重要的意义。本文主要对外泌体的基本情况进行介绍，并总 结其在消化道肿瘤诊断与治疗中的作用。

1 外泌体

1 外泌体的起源

外泌体是由细胞膜内吞形成内涵体，内涵体膜凹陷向内出芽形成管状囊泡（intraluminal vesicles，ILVs），即早期内胞体（early endosomes, EEs）随后逐渐凹陷成熟转变为具有动态亚细胞结构的多囊泡体（multivesicular bodies，MVBs）即晚期内胞体（late endosomes，LEs）LEs 通过质膜融合的方式将多个囊泡结构释放至细胞外环境中，形成外泌体（图 1）

1.2 外泌体的分布及组成

研究表明，外泌体的组 成成分丰富多样，主要包括蛋白质、脂质及核酸，广泛 存在于体液中，包括血液、泪液、尿液、唾液、乳汁、腹 水等［3］ 。其中，蛋白质主要包括膜蛋白（CD9、CD63、 CD81、参与抗原提呈的膜蛋白）、热休克蛋白、细胞骨架蛋白等，作用为参与细胞膜的融合及外泌体的释 放 ；脂质主要包括鞘磷脂、胆固醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、神经酰胺等，作用为参与外泌体的生物学活性 ；核酸主要包括信使 RNA（message RNA，mRNA）、微小RNA（microRNA，miRNA）以及非 编码 RNA（non-coding RNA）等，作用为参与遗传信息 的传递及疾病的相关诊断（图 2）

1.3 外泌体的作用及功能

1.3.1 外泌体参与细胞间的信息传递

研究表明，外泌体可为胞间通讯提供生物活性大分子（如蛋白质、 脂质和核酸等）并通过自分泌及旁分泌的方式参与细胞间信息传递，其参与信息传递的方式如下（图 3A）［6］：（1）通过与靶细胞膜表面配体相结合的方式进行信息传递（图 3B）；（2）通过与靶细胞膜融合的方式将物质释放到胞质中进行信息传递（图 3C）；（3）以肌动蛋白 - 细胞骨架和磷脂酰肌醇 3- 激酶依赖的方式吞噬细胞进行信息传递（图 3D）。

1.3.2 外泌体参与免疫应答

外泌体参与机体的免疫 应答包括固有免疫应答及适应性免疫应答。研究表明，NK 细胞分泌的外泌体通过分泌细胞毒性因 子激活免疫细胞参与机体的免疫应答，而巨噬细胞分 泌的外泌体通过诱导免疫细胞的聚集、炎性细胞因子的释放参与机体的先天性免疫应答［7］ 。B 淋巴细胞和 DC 等抗原呈递细胞（antigen-presenting cell，APC）分泌 的外泌体可通过抗原 -MHC 分子复合物激活 T 淋巴细 胞，从而参与机体的获得性免疫反应［8］ 。此外，肿瘤分泌的外泌体一方面可逃脱免疫监视，避免被毒性细胞识别，直接损害 APCs 及毒性细胞的功能，从而抑制免疫反应，促进肿瘤细胞的生长 ；另一方面可以增强巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用，从而促进免疫反应［9］ 。

1.4 外泌体与肿瘤

外泌体作为细胞间信息传递的 载体将信息传递给周围细胞，并参与多种生物学活 动，研究表明，相对于正常细胞而言肿瘤细胞可以分泌更多的外泌体，通过分析外泌体可以直接获得肿瘤 细胞的基本信息［10］ 。也有研究发现，外泌体参与肿瘤 发生发展的过程主要包括 ：参与肿瘤微环境的形成、 参与肿瘤的生长及转移、诱导机体的免疫应答等（图 5）［11］ 。此外，外泌体还参与药物的耐药性（如拮抗 5- 氟尿嘧啶诱导的细胞凋亡，促进 MDR、MRP、LRP 等 多药耐药相关蛋白的表达）［12］ 。根据外泌体在肿瘤中 的作用，利用外泌体检测可对疾病进行诊断与治疗， 对临床工作具有指导作用。

1.5 外泌体检测

随着外泌体在肿瘤中的研究进展， 近年来，已有多种外泌体检测技术问世，主要聚焦于 分离富集、鉴定与内容物分析三个方面（表 1）［13］ 。此 外，也有医药公司根据外泌体的组成成分研发了许多用于肿瘤诊断的试剂盒，如利用外泌体 miRNA 分 子标志物开发的用于食管癌诊断的试剂盒（miR-21、 miR-223、miR-25、miR-196a、miR-194、miR-205、 miR-203a 、miR-375 、miR-145）［14］ ，用于食管癌的诊断及其预后风险评估。这是临床在肿瘤早期诊断领域的一大突破，为临床诊疗与疗效评估提供了有效的检测手段。但目前缺乏统一的外泌体检测金标准，难以在临床广泛推广，因此，探索一种临床统一认可的外泌体检测技术十分必要。

2 外泌体在消化道肿瘤诊断中的应用

随着外泌体的深入研究，根据其组成，已有多种 用于诊断疾病的生物标志物被发现。近几年，外泌体 在消化道肿瘤中的研究也取得了很大的突破，且发现 了许多用于诊断食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠 癌的生物标志物，虽然标志物很多，为临床工作提供 了便利（表 2），但因技术有限，还有许多生物标志物未被发现，且缺乏被临床广泛认可的用于诊断消化道肿 瘤的生物标志物，使得外泌体在临床诊断中难以广泛应用，这也是目前研究的一大难点。

3 外泌体在消化道肿瘤治疗中的应用

研究表明，外泌体在消化道肿瘤的治疗中也起着 重要的作用。外泌体可作为抗肿瘤药物的载体，也参 与药物的耐受，同时也可以作为肿瘤治疗的靶点，为 肿瘤的临床治疗提供了新思路。目前，已有许多与消 化道肿瘤治疗有关的外泌体及相关药物（表 3），但对外 泌体在肿瘤中的研究仍倾向于其诊断作用，对其治疗 作用及相关作用机制研究的相对较少，使得临床上很 少通过检测外泌体来指导肿瘤治疗。随着研究的不断深入，相信外泌体在肿瘤中的治疗作用将得以推广。

4 总结与展望

外泌体在肿瘤研究中起着越来越重要的作用，参 与肿瘤微环境形成、肿瘤细胞的侵袭和迁移以及肿瘤 耐药性，并有助于肿瘤的诊断与治疗。近年来，其在 消化道肿瘤中的深入研究，为临床诊断和治疗消化道 肿瘤提供了新思路。但目前外泌体检测技术有限，其 具体作用机制研究甚少，且尚无被广泛认可的统一的 肿瘤诊断和治疗的标准，故其在临床上的推广也面临 着较大的困难。随着外泌体相关研究的不断深入，相 信未来定会发现较为精准的肿瘤诊断与治疗方案，也为消化道肿瘤的早诊早治提供新的研究方向。

专家介绍

王从俊，主任医师，医学博士，博士后，副教授，留美访问学者，上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科主任医师。1995年毕业于同济医科大学，2006年获得博士学位，2006年在上海交通大学器官移植中心博士后，晋升副主任医师,2010年晋升副教授，硕士研究生导师，担任上海市普外科学会青年委员，美国胰腺病学会会员，国际胰腺病学会会员，中国研究型学会胰腺病青年委员。上海中西医结合胰腺病委员会委员，上海市中西医结合胆胰学组秘书长兼委员，《世界华人消化杂志》编委，《临床外科杂志》编委，中华实验外科杂志通讯编委等10杂志编委和审稿专家，国家自然科学基金评审专家，上海市自然科学基金评审专家，2014.2-2015.6美国密歇根大学癌症中心，胰腺癌中心访问学者，师从美国外科学会主席，美国胰腺病学会主席Simeone教授，从事大量的临床、手术及基础研究。主持国家自然科学基金面上项目3项，主持完成省市科技攻关重点项目5项，发表SCI文章20篇，国内权威杂志40余篇，核心期刊20余篇。

擅长：

复杂胰腺、胆道、肝脏外科疾病的诊治。腹腔镜胰十二指肠切除术，腹腔镜肝切除，腹腔镜胰体尾切除术。