新型微泡增强超声技术在猪急性DVT模型实验中具有良好的应用前景

体内实验数据显示，新型微泡增强超声药物力学方法用于猪急性深静脉血栓形成(DVT)的安全性和性能评估显示，血栓负荷显著降低，血管壁保存良好。

SonoThrombectomy系统(Sonovascular, Inc.)在有血栓的猪的髂静脉上进行了测试，研究的重点是确定双装置(由超声导管结合微泡和微泡介导的超声溶栓[microbubble-mediated sonothrombolysis, MMS]和机械血栓回收器组成)如何在不损伤血管、不失血或不延长ICU住院时间的情况下治疗DVT。

结果是在佛罗里达州坦帕市举办的2024年米国静脉论坛(3月3-6日)上由北卡罗来纳州教堂山的北卡罗来纳大学医院（University of North Carolina Hospitals in Chapel Hill, North Carolina）血管外科教授William A. Marston医学博士发表的。

在动物尸检后，通过对治疗血管的大体检查来评估安全性，以确定内膜损伤或破裂。

Marston医学博士指出：

我们以前都用过超声波。但这是一种使用超声波的新方法，关键是它增加了微气泡的功能。这些微气泡被超声波激发，在你正在处理的血栓内产生特定的效果。这是一个亚兆赫频率的超声导管。

2只猪在血栓形成前和血栓形成后均进行了透视检查，以评估髂股静脉节段。所有血管均完全闭塞，平均直径11mm，平均血栓长度10.9cm。

然后用 .018导线穿过血栓，用MMS通过12F鞘进行治疗。

这个过程分为两个阶段。首先，在穿过血栓后，使用tPA(组织型纤溶酶原激活剂)使导管上下移动，使血栓破裂，然后使用相关的篮子取出血栓。

北卡罗来纳州教堂山的北卡罗来纳大学医院

William Marston

Marston指出：

然后鞘经股总静脉插入血栓，允许开放端导丝通过。按照这个方案，我们可以每45秒将导管推进1厘米。我想我们可以做得更快。

手术总时间为17分钟，几乎完全溶解，体内测试表明，SonoThrombectomy系统在保存血管壁的同时显著降低了血栓负荷。

这是超声、微气泡和tPA的一种新型组合，我们认为这将导致单次超声溶栓的能力。我们计划在今年年底前进行人体(测试)。

附：温故知新 近年相关研究进展

附 1：血管内前视超声换能器用于微泡介导的超声溶栓

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Article Published: 14 June 2017

自然科学报告文章

血管内前视超声换能器用于微泡介导的超声溶栓

研究者单位：

北卡罗来纳州立大学机械与航天工程系，北卡罗来纳州罗利27695，米国。

北卡罗来纳大学和北卡罗来纳州立大学生物医学工程系，北卡罗来纳州教堂山27599，米国。

北卡罗莱纳大学心脏科，北卡罗莱纳州教堂山27599，米国。

北卡罗来纳大学血管与介入放射学学部，北卡罗来纳州教堂山，27599，米国。

香港城市大学机械及生物医学工程系，香港，中国。

有效清除或溶解大血栓仍然是急性血栓闭塞性疾病临床治疗的一个挑战。在这里，研究团队报告了一种血管内微泡介导的超声溶栓装置的开发，以提高溶栓率，从而减少所需的溶栓药物剂量。他们假设一个亚兆赫的、带有集成微泡注射管的前视性超声换能器通过增强空化诱导的微流，比传统的高频的、侧视的、导管安装的换能器更有利于高效的溶栓。他们开发了定制的小型化传感器，并证明了这些传感器能够产生足够的压力来诱导脂壳微泡造影剂的空化。他们的技术在不使用溶栓药物的情况下，体外溶栓率为0.7±0.15% /min。

北卡罗来纳州立大学

原文图1：微泡介导的血管内超声溶栓系统。

原文图3：微泡介导的血管内超声体外溶栓研究。

背景信息

深静脉血栓形成(DVT)是在小腿深静脉或更近端腘静脉、股静脉或髂静脉形成的血栓。DVT最严重的并发症是肺栓塞(PE)，当血栓从静脉壁脱落，通过心脏到达肺，并阻塞肺动脉时就会发生PE。仅在米国，每年就有超过10万例PE，其中20-25%的病例导致猝死。此外，肺栓塞往往会导致相当大的发病率，并给医院和幸存者带来相当大的医疗费用。对于PE的高危病例(即持续性低血压或休克，以及右心室扩张和功能障碍的证据)，可以使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)进行药物溶解，导管导向的机械碎栓或手术移除。目前这些治疗重度PE的技术存在溶栓效率低、出血并发症频繁、失败率高、静脉损伤相关的严重区域功能障碍、高复发率以及血栓碎片相对较大导致的远端栓塞风险等局限性。为了克服这些局限性，超声增强溶栓，也称为超声溶栓，已作为一种替代疗法，促进了血栓的高效溶解，而不增加系统性出血并发症的风险。具体来说，超声的应用显示出在不使用溶栓药物的情况下，通过空化诱导的微流增强血栓对rt-PA的通透性和机械损伤的潜力。

在各种超声溶栓方法中，导管传送换能器的超声显示出一些优点，包括高效的声能传递、灵活的频率控制和可忽略超声对周围组织的加热。最近，基于导管的侧视血管内超声溶栓(如Ekosonic, EKOS Corporation, Bothell, WA, USA)利用脉冲高频(2 MHz)，低功率超声波提高了溶栓效率。在该导管系统中，安装在导管中的侧视式换能器阵列穿透目标血块，产生圆周超声区域。超声本身因声功率低不能溶解靶血块，而应用超声能量可加速rt-PA进入血块。然而，该技术仍然存在治疗时间长(平均16小时)，溶栓率高度依赖于溶栓药物的总剂量，由于担心rt-PA的有害出血效应，这一剂量受到限制。此外，一些随机对照临床试验显示，超声导管与传统导管直接溶栓(catheter directed thrombolysis, CDT)的溶栓效果无差异，这可能是由于脉冲低功率超声(<0.5 W/cm2)可能不足以实现超声增强的溶栓效果。虽然已被广泛证实，使用功率更大、频率更低的超声进行一般的超声溶栓可获得更高的溶栓率，但由于换能器的方向和向血管壁传播的方向，侧视血管内换能器的设计限制了其使用最佳的超声溶栓声学参数的能力。高强度超声能量直接指向血管壁的方向增加了过度暴露于声能的健康组织损伤的可能性。此外，低频换能器需要更大直径的导管，因为频率相关的尺寸与导管直径平行。研究团队假设前视性的设计能够在较低的工作频率下产生较高的压力，这反过来可以提高裂解速率并减少rt-PA的用量。这种设计还将限制导管与血块接触的可能性，同时将声能导向血块而不是直接导向血管壁，从而降低血管壁损伤的风险，并最大限度地减少可能引起栓子的大血块颗粒意外脱落的可能性。

在此，他们描述了定制的血管内前瞻性超声换能器的发展，用于低频(<1 MHz)，中等功率的超声，以提高溶栓率和减少rt-PA所需的剂量。此外，研究团队采用微泡造影剂(MCA)介导的超声溶栓方法来增强空化。由于微泡分布在超声束内并靠近靶血块，作为空化的核，降低了压力阈值，从而在较低的超声辐照下提高了裂解率。在这项概念验证研究中，研究团队的目的是证明血管内前视超声换能器用于微泡介导的体外超声溶栓的可行性。

附 2：微泡和超声加速溶栓治疗外周动脉闭塞：单臂II期试验的结果

European Journal of Vascular and Endovascular Surgery

Volume 62, Issue 3, September 2021, Pages 463-468

欧洲血管和血管内外科杂志

第62卷，第3期，2021年9月，463-468页

欧洲血管和血管内外科杂志

微泡和超声加速溶栓治疗外周动脉闭塞：单臂II期试验的结果

研究单位：

血管外科，阿姆斯特丹UMC，阿姆斯特丹自由大学，阿姆斯特丹心血管科学，阿姆斯特丹，荷兰；

阿姆斯特丹大学生理学系，阿姆斯特丹自由大学，阿姆斯特丹心血管科学，阿姆斯特丹，荷兰；

阿姆斯特丹大学放射学系，阿姆斯特丹自由大学，阿姆斯特丹心血管科学，阿姆斯特丹，荷兰；

血管外科，Dijklander医院，霍恩，荷兰；

自20世纪90年代溶栓引入以来，溶栓药物和给药技术发生了重大变化。许多方法，如超声辅助溶栓，已被研究以改善该技术的结果。然而，疗效和相关并发症发生率保持不变。该研究旨在探讨超声联合微泡作为常规动脉溶栓加速器的可行性。

急性外周动脉闭塞可采用导管直接溶栓(CDT)治疗。然而，CDT耗时长，并伴有出血并发症的风险。超声造影联合微泡可提高血栓对溶栓药物的敏感性，缩短溶栓治疗时间，降低出血并发症的风险。该文报道了这项新技术的安全性和可行性。

在这项单臂II期试验中，20例急性下肢缺血患者在标准动脉溶栓治疗的第一个小时内接受了CDT联合微泡静脉滴注和局部应用超声。主要终点为安全性，即1年内发生严重不良事件(出血并发症和/或截肢)和死亡。次要终点包括血管造影和临床成功率、溶栓持续时间、其他干预措施、转换和生活质量。

阿姆斯特丹心血管科学

该研究包括20例患者(16例男性；中位年龄68.0岁；范围：50.0 ~ 83.0；40%自体动脉，60%旁路移植术)。所有患者均成功应用微泡造影剂进行超声溶栓。没有与实验治疗相关的严重不良事件。溶栓时间6.0 ~ 81.0 h，中位时间47.5 h。术后短期ABI及疼痛评分明显改善；而溶栓前后微循环无明显变化。1年内的总死亡率和截肢率均为2%。术后1年通畅率为55%。

超声造影增强溶栓治疗急性外周动脉闭塞是安全可行的。需要进一步的研究来探讨这种新疗法相对于标准疗法的优越性。