Youmans神经外科学：恶性胶质瘤：间变性星形细胞瘤,多形性胶质母细胞瘤,胶质肉瘤及恶性少枝胶质细胞瘤（节选）

作者：PAUL    SANTIAGO    DNAIEL L     SILBERGELD北京协和医院神经外科马文斌

翻译：魏俊吉，马文斌；审校：马文斌

恶性胶质瘤这一概念,包括许多不同类型的肿瘤。他们是间变性星形细胞瘤 （Anaplastic  astrocytoma AA）、多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme   GBM）,胶质肉瘤（gliosarcoma）及恶性少枝胶质细胞瘤（malignant  oligdendroglioma  MO）。这些肿瘤是否代表了一个共同细胞起源的组织学谱系,至今仍有争议。在恶性胶质瘤的治疗过程中，由于这些肿瘤类型存在着不同预后及治疗效果，因此，准确的组织病理学诊断较之生物学行为的差异分析更为重要.

流行病学

恶性星形细胞瘤是成人颅内原发肿瘤的最常见类型。尽管这些肿瘤仅占成年人全部肿瘤的2%，而且发病率仅为5/10万•年，但它们仍是肿瘤致死亡的第4大原因。在恶性胶质瘤中，AA和GBM分别占50%和20%。在大于75岁的年龄组患者中，近10年来GBM的发病率成倍地增长。尽管CT及MRA的广泛应用，使病人检出率得到提高，但是发病率增高这一趋势仍然难以诠释。GBM在男性较多见。

家族史及分子遗传学

大部分恶性胶质瘤病人没有家族遗传背景，但在一些家族中可以表现出以常染色体显性遗传为特点的家族肿瘤综合症，这些家族表现出在乳腺癌，白血病，软组织肿瘤以及恶性胶质瘤方面的肿瘤高发率。Turcot′s(蒂尔柯)综合征提示高发的结肠息肉和结肠肿瘤常与恶性胶质瘤相关联,尤其是星形细胞瘤及髓母细胞瘤。结节性硬化症及神经纤维瘤Ⅱ型的病人可有中枢神经系统恶性瘤的一系列表现,其中就包括胶质瘤。Li-Fraumeni综合征就是一个典型的常染色体遗传的家族性遗传病,此病患者常常出现脑,乳腺,软组织,骨骼,血液以及肾上腺皮质等部位的肿瘤。学者们在进行遗传缺陷研究以界定低级别胶质瘤，AA乃至胶质母细胞瘤。遗传缺陷包括：17号染色体短臂,19号染色体长臂杂合性缺失(TP53基因)与AA有关；而GBM还同时涉及了10号染色体杂合性缺失，且内皮生长因子的受体基因亦出现突变和扩增；至少在1/3的GBM病人中证实了内皮生长因子受体的这一突变。这种快速的无规则的细胞分裂方式常导致突变基因的数目激增,而由此进一步导致细胞生长周期的失控。

组织病理学及分级

人们早已经认识到恶性胶质瘤的侵袭性生长限制了手术及局部治疗的效果。侵润性生长不仅仅局限于一侧颈内动脉或椎动脉的分布区,肿瘤还常常沿脑脊液通路进行播散；另外，在所有MR异常信号以外的区域活检取材虽然组织病理学正常,但对该处的标本进行体外细胞培养后仍可以发现肿瘤细胞。就目前技术手段而言，影像学和组织学检查仍不能明确评估肿瘤的实际边界。

WHO组织了一批神经病理学家进行胶质瘤的重新分类。WHO在1979年出版了分类标准并在近年进行了多次修订，是目前应用最为广泛的一种分类标准。 星形细胞肿瘤的WHO的四级方案包括毛细胞型星形细胞瘤(1级),低级别基形细胞瘤(2级),间变性星形细胞瘤(3级)和GBM(4级)。2级肿瘤可以有核异形；3级肿瘤可有核异形和核分裂相；4级肿瘤有核异型、核分裂相及内皮增殖或坏死。胶质肉瘤长期以来一直被认为是GBM的亚型，胶质肉瘤的间充质成份表现出明显的恶性变，究竟是GBM诱导了周围连接组织的恶性变，还是由于含有胶质及间充质成份的前体细胞低分化导致恶性变，目前原因仍然不清。胶质肉瘤是罕见肿瘤，除了中枢神经系统以外的转移率稍高外，其临床生物学行为与GBM相似。本病对放疗及化疗反应不敏感。恶性少枝胶质细胞瘤（MO）的确切发病情况目前还很难估计。少枝胶质细胞瘤占颅内肿瘤的10%以内，肿瘤常含异常星形胶质的成份，但尚不能肯定这些间变性的细胞代表了肿瘤的间变性组成部分。MO的细胞分化很低，其发表及生物学行为与GBM相似。复发的少枝胶质细胞瘤有50-75%的机率是呈间变性改变，有15%的可能演化为GBM52。与AA、GBM及胶质肉瘤相比，MO的化疗及放疗的敏感性最高。

诊断

胶质瘤常见的临床表现为头痛，局灶性神经缺失及癫痫发作。体征则根据肿瘤位置不同而异。但是肿瘤细胞侵袭重要的功能皮质区并不意味着一定导致功能的丧失和减弱。胶质瘤体积可以很大但没有症状，但也可以体积较小但却出现神经功能障碍。成年人如有持续性头痛，首次癫痫发作或有神经功能障碍者需要进行影像学检查，尤其是MRI检查。

颅脑平片，血管造影及CT是以往神经影像检查的主要方式，目前MRI已成为首选的检查方法。MRI除有较高分辨率可以发现较小的病变，功能MRI（fMRI）可用来判断中央沟及视觉皮层的位置。磁共振光谱学（MRS）还可以用来帮助鉴别肿瘤、中风、陈旧性创伤、放射性坏死、感染及多发性硬化。在颅脑肿瘤的诊断方面，MRI同其他影像学技术一样有一定的局限性。但目前来说，MRI是诊断及术前评估的最好方法。

除MRI以外，在某些的情况下，其他影像学检查也有其用途。FDG-PET可以发现恶性胶质瘤的高代谢率；利用此特点可以将肿瘤、肿瘤复发及放射性坏死鉴别开来。CT则可以鉴别肿瘤内的钙化和急性颅内血肿。

治疗

手术

恶性胶质瘤的手术目的有三方面：获得病理学诊断，减少占位效应及降低肿瘤的危害。由于影像学检查不能准确地判定肿瘤的类型及级别，因此在确定治疗方案及估计预后前获得肿瘤的样本是必要的。手术切除肿瘤后，局部占位效应的减轻可以改善神经功能症状，减少激素依赖，甚至可以阻止早期死亡。减轻肿瘤占位的重要性已经得到了公认。当然关于手术对生存期的影响目前还有争议。

许多技术应用和发展提高了切除病变的安全性。功能图技术的发展使得外科医生可以在不损伤功能皮层的前提下，尽可能地扩大病变的切除范围。功能图技术对手术中确定语言，运动、感觉、等功能皮层区具有重要意义。术中导航技术的应用使得术者术中能够确定肿瘤的边界及解剖学标志，大大提高了神经外科医生切除深部病变的能力。目前，术中CT或MRI等新技术的应用能够帮助神经外科医院更有效的、更彻底地切除影像学上异常的组织。

当病变位于手术很难切除的部位，开颅手术的风险性极大或者根据发病情况预测病人的生存期较短时，可仅行活检检查。外科医生可在花费较低、手术风险极小的情况下，通过非全身麻醉的立体定向准确穿刺而获得组织学诊断。

放射治疗

影响恶性胶质瘤预后的三大重要因素是：是否经过放射治疗、病人的年龄及病人的临床表现状态。三者中放射治疗是唯一一个可以被临床医生调节的因素。通过分析放射治疗的总剂量、肿瘤分级、放射粒子的类型及大小、放疗时间以及是否与化疗、高电压治疗、冷冻治疗、间质内近距离治疗相结合，人们期待放射治疗的结果能够对患者的预后有所改善。许多医疗中心对AA、MO、GBM及胶质肉瘤采用较为类似的方式治疗。大部分病人经过先活检后切除的手术治疗，接着再行放射治疗。AA及MO放疗后可能会导致细胞分裂周期的同步化，因此使后续的化疗有更高的敏感性。

化学治疗

化学治疗亦对恶性胶质瘤的进展及患者生存产生影响。，化学治疗做为一种效果有限的治疗方案目前除应用于那些不适合进一步放射治疗的复发病人，也做为一种根治性综合治疗方式应用于那些身体尚健康的年轻病人。

烷化剂是目前化学治疗的主要药物。实验证明，烷化剂对不同类型的肿瘤治疗均有较好的效果。治疗效果的判断主要根据影像学上肿瘤大小的变化。卡氮芥的有效率大约为40%。这些早期的研究一直作为金标准来判断新化疗方案的应用效果。关于肿瘤对化疗药物耐药性的机制是多因素的。药物如何进入中枢神经系统一直是临床的一大难题。血脑屏障似乎是一个不可逾越的障碍。能够通过血脑屏障的是那些较小的、高脂溶性的且未经结构变化过的分子。

对恶性胶质瘤的新的治疗方案正在研究中。新治疗方案如何能从实验室研究阶段向临床应用快速转化成为关键。由于缺少随机对照前瞻性的临床试验而很难来评判治疗效果使得上述新治疗方案的出台较慢。本病的患者应在那些较大的综合医疗机构得到入组治疗，这样才能使那些新的治疗方案在临床得到快速和有效的检测，从而使之在更广泛的医疗机构得到应用。