耳聋是困扰人类的最常见的疾病之一。据世界卫生组织估计，全世界有2.5亿人患有中度以上听力损失。2006年第二次全国残疾人抽样调查显示，我国各类残疾人的总数为8296万人，其中听力残疾2780万人，占各类残疾的首位，且每年新增聋儿2～3万名。1992年一篇关于耳聋致病基因-遗传性耳聋的文献报道，成为遗传性耳聋研究的里程碑。研究推测先天性耳聋一半以上与遗传因素有关，而遗传性聋大部分是重度或极重度感音神经性聋，人工耳蜗植入（cochlear implantation,CI）是其最有效的治疗和康复方法。遗传性聋因致病基因不同，CI疗效不尽相同，CI术前通过耳聋基因检测，明确耳聋的分子发病机制，有针对性地选择治疗方案，可以初步预测CI的疗效。河南省人民医院耳鼻喉科刘军
        1 遗传性聋患者人工耳蜗植入的疗效
        目前，全世界CI手术例数已逾40万，我国自1995年开始开展多导CI，现已完成CI手术4万多例。解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科自1998年初开展CI，至今本部完成手术2534例。收集2012年6月～2015年6月在该院接受CI的1123例患者的血样，患者CI年龄为9个月～75岁，平均6.5岁，对上述患者进行重点致病基因GJB2基因突变、SLC26A4(PDS)基因突变、线粒体DNA A1555G突变基因和GJB3基因突变的检测，发现GJB2基因突变是CI人群的主要致病因素，检出率约26%；其次为SLC26A4基因突变，检出率17.1％；线粒体DNA A1555G突变检出率约0.5％；GJB3基因突变较少见。不同遗传因素导致的耳聋CI术后康复效果存在较大差异，本文通过回顾这些患者CI植入后的疗效，并查阅相关文献，对已知遗传性聋的分子发病机制及CI术后疗效小结如下。
        1.1 GJB2基因
        GJB2基因编码缝隙连接蛋白Cx26，GJB2基因1993年被克隆，定位于13 q11-12，DNA全长4804 bp，编码区为678 bp，因其是第一个被发现的导致常染色体隐性遗传性耳聋的基因，故该基因被命名为DFNB1，该基因突变是导致非综合征性聋的主要原因之一。
        GJB2基因编码的Cx26与相邻细胞的缝隙连接蛋白组成一个完整的缝隙连接通道，该通道在信号传导和物质交换时起着重要作用，是电解质（尤其是钾离子）、第二信使和代谢产物在细胞间转换的重要通道，钾离子在内耳毛细胞和耳蜗内淋巴液的循环受上述缝隙连接蛋白通道调控。钾离子通过缝隙连接进入血管纹,由中间细胞释放进入血管纹间隙,在此处返回内淋巴[8]。Cx26在人类耳蜗毛细胞高表达，提示GJB2基因突变与耳聋密切相关。致聋原因可能是GJB2基因编码区的突变导致蛋白质翻译过程中的移码突变，产生无功能的蛋白质，影响缝隙连接蛋白的结构，从而影响通道的正常开闭。由于连接通道的异常，使钾离子回流进入内淋巴液的循环受到影响，浓度发生异常改变，达到一定浓度会导致毛细胞钾中毒，从而导致感音神经性聋，而且大多数人表现为先天性聋。GJB2相关性耳聋患者的听神经末端正常，有足够的神经节细胞数，因此，此类患者非常适合行CI手术，并且预后效果满意。

        1.2 SLC26A4（PDS）基因
        大前庭水管（large vestibular aqueduct，LVA）是最常见的先天性内耳畸形，导致的耳聋属常染色体隐性遗传非综合征性耳聋（non-syndromic hearing loss，NSHL），与SLC26A4基因突变有密切的关系。SLC26A4基因定位于7q31，非综合征性耳聋DFNB4和引起Pendred综合征的SLC26A4基因定位在同一区域，但是DFNB4耳聋有颞骨畸形并不伴有甲状腺异常。SLC26A4基因含21个外显子，开放阅读框架2343 bp，除外显子20外，其它外显子上均分布有突变位点。突变包括错义突变、无义突变、同义突变、移码突变以及大片段的碱基缺失，其中大部分突变是错义突变，可以导致蛋白截短。致聋机制可能是前庭水管异常扩大扰乱了内淋巴循环平衡，内淋巴囊的高渗液反流入耳蜗导致听神经上皮损伤，从而产生感音神经性聋，同时扩大的前庭水管还存在内淋巴囊重吸收功能障碍，导致电解质平衡破坏，内淋巴代谢物聚集也会扰乱耳蜗毛细胞功能。SLC26A4基因突变致聋患者听神经末端正常，有足够的神经节细胞数，故大前庭水管综合征患者适合行CI手术。
        1.3 线粒体DNA A1555G
        1993年Prezant等[11]发现氨基糖甙类药物引起的非综合征性耳聋的分子病理基础为线粒体DNA 12SrRNA A1555G点突变，随后与线粒体有关的致病突变不断被发现，现在已知与人类疾病有关的线粒体DNA突变已达270种以上，而与耳聋有关的线粒体DNA突变约有18种。线粒体遗传具有母系遗传特性，药物性耳聋以线粒体DNA A1555G突变为热点，特定人群可因携带该致病突变而发病，根据这一特点可制定预防药物性耳聋的策略，降低药物性耳聋的发病率。有关线粒体DNA A1555G突变致重度/极重度聋患者行CI的报道显示，耳毒性药物主要损伤耳蜗毛细胞，而对耳蜗神经及后通路影响不大，此类患者CI术后效果较好。
        1.4 OTOF基因
        OTOF基因编码otoferlin蛋白，位于2号染色体短臂上2p23.1，在DFNB9基因内可分离出OTOF基因，该基因DNA序列全长含101496 bp个碱基,有4种长短不同的转录变异体,mRNA长度分别为7172、4970、5124、4772 bp，对应编码的蛋白质氨基酸长度分别是1997、1230、1307、1230个氨基酸。otoferlin是一种含有钙离子结合区域的跨膜蛋白,该基因在细胞膜运输和信号传导方面起重要作用，可能充当钙离子感应器的角色，影响内耳毛细胞带状突触的胞吐作用及神经递质传递，尤其是在内毛细胞上起作用。此基因突变可导致语前极重度耳聋，为常染色体隐性遗传非综合征性听力损失，发病早期可同时伴有听神经病。病变主要累及突触，耳蜗神经未受累，所以CI植入效果好。
        1.5 CDH23基因
        CDH23基因编码钙粘蛋白23，此基因位于10号染色体，定位于10q21-22 ，可在耳蜗毛细胞和Reissner膜处表达，推测CDH23在毛细胞的作用主要是形成硬纤毛连接和顶端连接,将淋巴机械性压力传进离子通道,使听觉的机械性刺激转换为电化学信号，从而产生听觉。当CDH23基因突变使细胞黏附作用降低时,会影响离子通道的传导功能,无法产生听觉反应，导致耳聋。该基因参与毛细胞静纤毛的侧方连接的发育，其突变导致非综合征性耳聋DFNB12和USH1D。人工耳蜗植入术后效果良好。
        1.6 MYO6基因
        MYO6基因编码肌球蛋白6 ，与DFNA22和DFNB3 7两个基因座相关，该基因定位于染色体的6q13，有32个外显子，此基因全长约70 kb，MYO6蛋白在组织中起到膜稳定作用，与毛细胞细胞膜的完整性有关。此蛋白在毛细胞的胞质表达，该基因突变可导致毛细胞静纤毛在基底部融合，基因纯合突变可导致先天性极重度非综合征性耳聋。人工耳蜗植入术后效果良好。
        1.7 MYO7A基因
        MYO7A基因编码肌球蛋白7A，该基因有49个外显子，编码2215个氨基酸。MYO7A基因编码非传统的肌球蛋白，该蛋白是一种马达分子，结构上包含保守的、可以向肌动蛋白丝运动的头部。它们尾部具有高度趋异性，限定了尾部与不同的大分子结构物质相结合，并将其运送到相对应的肌动蛋白丝，从而完成输送物质的功能。此蛋白多在内耳和视网膜的上皮组织中表达。研究推测毛细胞束的外形依赖于MYO7A、Harmonin b和CDH23蛋白构成的功能单元，MYO7A蛋白沿着发育中的静纤毛的肌动蛋白核运送Harmonin b，Harmonin b则将CDH23锚在静纤毛微丝上，三者的相互作用确保了静纤毛的内聚性。MYO7A基因突变与Usher综合征（耳聋-眼盲综合征）1B型、常染色体隐性遗传性聋DFNB2、常染色体显性遗传性聋DFNA11相关。此基因突变导致的耳聋人工耳蜗植入术后效果良好。