骨是恶性肿瘤转移的最多发部位之一。骨转移也是肺癌及其他实体肿瘤的主要致死原因之一。肺癌骨转移的诊断率比较低,骨痛、病理性骨折、局部压迫和高钙血症也使治疗变得复杂。2.3%肺癌患者以骨转移为首发症状,约30%~40%的进展期患者会发生骨转移。许多复杂并发症也与骨转移有关,包括严重骨痛、病理性骨折、继发于椎骨转移的硬膜外脊髓压迫、高钙血症和行为能力降低等。一项回顾性研究显示,50%肺癌骨转移患者发生了骨骼相关事件,虽然骨转移与否对患者的生存期没有影响,但是骨骼相关事件却可明显缩短生存期。天津医科大学第二医院疼痛科李全波
　　骨转移的表现
　　骨转移的发生由血行播散,高发部位包括骨盆、肋骨、椎骨和近端长骨。疼痛是最常见的临床表现,骨膜炎症和增厚是造成疼痛的根源,因此应最大程度地控制骨痛。通常骨痛发生之前骨转移已经存在。有研究通过全身骨扫描发现,早期非小细胞肺癌患者18.3%发生骨转移,但仅27.2%发生骨痛,大多数患者无疼痛症状。小细胞肺癌患者中,40%诊断时骨显像阳性,而骨转移经常在无症状时即被诊断出来。原发性肺癌骨转移通常是溶骨性的。肿瘤细胞干扰了依赖破骨细胞的重吸收和依赖成骨细胞形成骨之间的平衡,骨骼强度受到破坏时会发生病理性骨折,椎体的塌陷和膨胀可引起脊髓压迫。无骨质破坏的副瘤综合征和溶骨性骨转移均有可能造成高钙血症,导致疾病恶化。
骨转移的诊断骨转移的检查方法有多种,X线片即可有效诊断出骨质破坏的程度,最常用的骨显像技术是放射性核素骨扫描。对于承重骨存在多发骨转移的患者,重要的是评价骨折风险及椎骨破坏程度,严重的可导致脊髓压迫甚至截瘫。计算机X线断层扫描技术(CT)和磁共振成像(MRI)均可用于放疗计划以及对骨骼异常进一步鉴别诊断。最近推荐正电子发射断层扫描术(PET)检查用于初发肺癌患者的纵隔分期,还可应用全身PET进行非小细胞肺癌患者术前分期。另一项研究评价了 PET和常规骨扫描对骨转移的诊断意义。结果显示,PET和骨扫描的准确性分别为96%和66%。
骨转移的治疗
　　一、.手术
　　Ⅳ期肺癌主要以姑息治疗为主,手术干预可预防某些特殊病例、修复病理性骨折以及协助治疗脊髓压迫。外科手术治疗肺癌骨转移的目的是姑息性缓解疼痛和恢复功能。以下情况推荐使用预防性外科手术:为防止长骨受侵造成骨折;虽然完成放疗但仍有持续或加重的局部骨痛;孤立、边界清楚的周边溶骨病变累及超过皮质50%病灶;近端股骨受累并伴小转子骨折。此外,手术治疗前还应考虑患者的预期寿命,如仅有4周的患者显然不适合承受骨外科手术治疗。
　　手术治疗椎体骨转移造成的脊髓压迫,适应证包括椎骨不稳定,骨质压缩和(或)压迫损伤神经,顽固性疼痛及保守性治疗失败。2003年ASCO会议的一项试验将脊髓压迫患者随机分为直接减压外科切除术+放疗和即时放疗两组。结果显示,外科手术组比单纯放疗组获得维持下地活动的能力更明显。
　　二、放疗
　　放射疗法已成为骨转移疼痛的主要治疗手段,对预期寿命有限的患者也可有效控制疼痛。放疗是肺癌骨转移疼痛姑息治疗最普遍的治疗手段,可防止急性病理骨折和脊髓压迫的发生。
　　有研究将单次分割治疗(8 Gy)与多次分割治疗(30 Gy/10 f)进行了比较。结果显示,单次分割组患者疗效维持时间较短,往往需要再次治疗。另一项试验结果也证实了这个结论。但是,对于那些预期寿命较短的患者,单次大剂量放疗可以缓解短时疼痛。
放疗在椎骨转移继发脊髓压迫的治疗中有很好的作用,反应率为40%~60%。非卧床和无轻瘫患者可接受放疗联合大剂量地塞米松治疗,对无症状的硬膜外脊髓压迫患者建议应用预防性放疗,放疗前神经压迫症状可以作为患者预后评价指标
　　三、药物
　　药物在骨转移治疗中也具有重要作用,主要包括止痛药、双膦酸盐化合物、生物靶向药物及放射性药物等
　　1. 药物止痛在骨转移治疗中非常重要,止痛药主要包括非类固醇类抗炎药(NSAID)和阿片类药物NSAID可单独用于重度疼痛或联合阿片类药物如吗啡治疗更严重的疼痛。长、短效吗啡类药物配合时要注意个体化,包括细心了解患者疼痛情况及使用后产生便秘的频繁程度。NSAID、三环类抗抑郁药、抗惊厥药和镇静药均可作为吗啡止痛治疗的补充。在一些特殊情况下,还需麻醉药及神经外科手术的参与。患者也可寻求疼痛治疗专家的帮助来解决更困难的问题。
　　2. 双膦酸盐化合物是有效的破骨细胞抑制剂,并对肿瘤细胞的生长也有效果
双膦酸盐化合物可特异性抑制与羟磷灰石结合的破骨细胞活性,从而抑制骨重吸收。它可通过多种机制使破坏的骨表面局限化,并降低破骨细胞活性。双膦酸盐化合物已广泛用于多种疾病的治疗,包括骨转移、Paget病、恶性肿瘤相关高钙血症和骨质疏松症等。副作用包括发热、恶心和胃肠功能紊乱(口服给药尤甚)。肾功能不全者应警惕用药。
　　治疗骨转移 多数双膦酸盐化合物在乳腺癌骨转移和多发性骨髓瘤溶骨性疾病治疗中可发挥重要作用,其对骨转移疗效的评定是在这些患者中进行的。骨相关事件包括病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫以及外科治疗或放疗后的骨质破坏。两项关于进展期乳腺癌的研究确立了帕米膦酸二钠治疗骨转移的基础。结果显示,帕米膦酸二钠组骨相关事件发生率及第一次发生时间均明显降低,其作用在此后两年仍在持续。疼痛评分和止痛药的使用量均有所下降,但患者生存时间、生活质量和行为能力并未明显改善。
　　唑来膦酸是一种有三个共价键的双膦酸盐化合物。一项Ⅲ期临床试验结果显示,帕米膦酸二钠和唑来膦酸在乳腺癌和多发骨髓瘤患者中的疗效相近。骨转移也是其他恶性肿瘤治疗的主要难题,所以针对唑来膦酸对肺癌及其他实体瘤骨转移的研究显示,使用唑来膦酸后骨相关事件发生时间推迟2个月以上。唑来膦酸似乎能给骨转移患者带来临床益处。但不幸的是,这种益处并没有在肺癌患者中表现出来,分析可能是由于肺癌患者骨转移的诊断仍不理想,并缺少有效的综合治疗手段。发挥抗肿瘤活性双膦酸盐化合物对肿瘤细胞的生长也有效果。体内和体外临床前证据都证明,双膦酸盐化合物具有抗肿瘤活性,并可降低骨或骨外肿瘤负荷。许多关于双膦酸盐化合物抑制肿瘤机制的假设,包括对骨吸收和破骨细胞基因的间接抑制,直接诱导肿瘤细胞的凋亡,抑制肿瘤对骨的侵袭以及抑制血管生成和免疫调节反应等。
　　唑来膦酸可以带来更多的治疗获益。一些试验最近正在进行或者准备评估它作为辅助药物的作用,但在肺癌患者中的疗效还需要进一步跟踪试验结果。
　　3. 生物靶向药物的出现给晚期肺癌的治疗带来了新希望近几年来,EGFR靶向治疗成为肺癌研究热点。吉非替尼等一些生物靶向药物作为二、三线用药逐渐应用于临床,给晚期非小细胞肺癌患者的治疗带来新的希望。目前尚无靶向药物在肺癌骨转移中应用的对照试验结果。一项试验发现,肺癌骨转移灶中EGFR的表达与原发灶相似,受体水平上调比下调多见,但这一结果是否能指导临床治疗,有待进一步探索。
　　4. 放射性药物的治疗作用仍待进一步验证放射性药物通过在转移灶的浓聚并释放射线杀伤肿瘤细胞进而缓解疼痛。但这种治疗的结论尚不确定,肺癌相关转移核素的治疗经验仍然有限。主要的副作用是骨髓抑制(血小板减少),这在曾经接受过放化疗的患者中尤其明显。