用以治疗膝关节OA的几种口服药物，主要是解决疼痛问题。美国有许多营养补品声称在治疗OA方面是有效的，但其功效缺乏较好的实验研究支持。此外，补品生产标准与FDA批准的药物产品质量标准不相同，因此公司之间的产品可能存在的变异性，如果它们被应用于膝关节OA的治疗，这些差异性会使某些补充剂是否有益变得更加难以确定。氨基葡萄糖/软骨素是得到最广泛研究的治疗膝关节OA的补品之一。据称这种口服补剂可被吸收并整合进入关节软骨，从而潜在地阻止疾病进展甚至可以促进软骨修复过程。然而许多对于氨基葡萄糖和/或软骨素补剂的研究得出矛盾的结果，有些研究认为有效和有些研究结果认为缺乏疗效，其中部分原因可能是产品药物级别不同而产生的质量差异。双盲安慰剂随机对照试验中显示，氨基葡萄糖和软骨素的组合使用2年后，关节间隙狭窄的发生率降低，差异有统计学意义。虽然在服用期间膝盖疼痛也有所减轻，但与安慰剂相比，差异没有统计学意义。在对现有文献的综述中，许多研究表明使用氨基葡萄糖和软骨素可使OA疼痛缓解，并且考虑到在大多数研究中，该补剂具有与安慰剂相同的药物剂量安全性，该补剂治疗被认为应告知患者其潜在的益处，并应作为最初的治疗模式。对乙酰氨基酚通常用于治疗膝关节OA，2006年一项涉及5986名参与者及15项RCT的Cochrane评估结果显示，在7项RCT中有5项结果显示对乙酰氨基酚治疗效果优于安慰剂，但是与NSAIDs相比，证据表明NSAIDs药物治疗膝关节OA优于对乙酰氨基酚。此外，基于2010年系统评估发现对乙酰氨基酚治疗OA疼痛的呈低水平效应，其过去一直被视为一种用于膝关节OA的短期止痛的安全药物。但是这次评估结果和一项2012年的安全性评估结果引起了对其药物安全性的关注，并建议在给药剂量和持续应用时间方面应该更加地保守使用这种药物。许多研究已经证明NSAIDs可使膝关节OA的症状获得缓解。美国矫形外科医师协会（AAOS）编写的《基于循证的膝关节骨关节炎治疗指南•第2版》中得出结论认为对于膝关节症状性OA患者应推荐NSAIDs一类药物，而且推荐级别为强烈推荐。这个推荐结论是在评估19项研究项目后，使用选择性，非选择性或局部镇痛药与安慰剂相比得到了202个有利的结果之后决定的。在202个总结果中，171个有统计学差异的结果支持实验组的效果。15个结果高于MCII阈值，63个结果可能有显著的临床意义。虽然NSAIDs被认为应该是治疗症状性膝关节OA的良好短期治疗方法，但更重要的是要承认其有副作用，这使得该药物长期使用不佳。一项2011年的疗效比较评估表明：与安慰剂相比，使用NSAIDs与严重胃肠道损伤（GI），心血管损伤（CV）和肾损伤相关的风险增加[35]。评估结果还发现，与非选择性NSAID相比，塞来昔布具有较低的溃疡并发症风险，但CV并发症的风险较高，提示需通过将剂量限制在能达到疼痛缓解的最低水平并避免延长使用时间，以保守地使用NSAIDs药物[35]。对于患有有GI并发症的中度发病风险的患者，应考虑同时使用质子泵抑制剂与非选择性NSAIDs药物，如果存在高风险，应该避免使用该类药物。尽管局部NSAIDs药物具有较高的皮肤病不良反应的风险，但也被认为是更安全和更耐受的治疗方式。曲马多和阿片类药物也作为缓解为症状性OA疼痛的药物。在2009年一项Cochrane评估中阿片类药物与安慰剂相比具有小到中等的好处，但是由于不良事件的风险大幅增加并超过了其所起到的益处，因此即使骨关节炎疼痛严重，也建议不要常规使用。曲马多因被日益增多的应用于治疗OA而被加以研究，与NSAIDs药物相比，曲马多不导致胃肠道出血或肾损伤。然而，与阿片样物质相似，与许多不良反应相比，其减轻疼痛的益处似乎很小，这些不良反应导致实验患者停止服用药物。虽然有很多药物可用于减少膝关节OA相关的疼痛，但是在开始治疗时需要考虑其药物的安全性，在治疗膝关节OA时不应作为好的长期治疗方式。