神经病学进展:MOG抗体疾病

   魏瑞理 （编译）  

摘要：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体病(MOG-AD)是目前公认的一种独立疾病实体，具有特殊的临床和辅助检查特征，有助于早期诊断。该病可以发生于任何年龄组，但发病的中位年龄是在生命的第四个十年，视神经炎是最常见的表现型。病程可以是单相或复发，随后的复发最常涉及视神经。50%-80%的患者遗留残疾，发作时横贯性脊髓炎是长期结局最重要的预测因素。MOG抗体检测的最新进展提高了检查的敏感性和特异性。为避免误诊，应使用经验证的细胞转染（CBA）法对选择性的病例进行MOG抗体检测，这些病例具有与MOG-AD一致的临床和辅助检查特征。MRI特征有助于区分MOG-AD与其他神经炎症疾病，包括多发性硬化和视神经脊髓炎。脑脊液寡克隆带很少见。相关的随机对照试验有限，但观察性开放性研究建议，高剂量类固醇和血浆交换对急性发作治疗有效，维持期治疗可使用免疫抑制（如类固醇、口服免疫抑制剂和利妥昔单抗）。

关键词：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG) 抗体 ；多发性硬化 (MS) ；视神经脊髓炎 (NMO)；视神经炎 (ON) ；脑脊液 (CSF) ；磁共振（MRI）

介绍：
髓鞘少突胶质糖蛋白是一种位于髓鞘表面的糖蛋白，仅见于中枢神经系统[1，2]。虽然

它的确切作用尚不清楚，但它被认为是一种细胞粘附分子，作为少突胶质细胞微管稳定性的

调节因子和介导补体级联反应[3]。MOG抗体在过去30年中得到了广泛的研究，一些早期的

实验研究推测MOG抗体在中枢神经系统炎症性疾病中的致病作用[4，5]。这一假说后来被

在多发性硬化(MS)患者的血清和脑脊液(CSF)中发现该抗体所支持（使用了酶联免疫吸附试验

和Western blot等技术） [6-11]。然而，最近用细胞分析法（CBA）检测MOG抗体的高灵敏

度和特异性方法的发展，加上对类似神经炎症情况的新诊断分类，使得有可能鉴定出与MS

或视神经脊髓炎(NMO)不同的临床表型的MOG抗体患者 [12-15]。因此，MOG抗体病(MOG-

AD)现在被认为是一种具有特殊管理和治疗要求的独特的疾病学实体。本文就MOG-AD患

者的临床特点、临床研究及所面临的挑战进行综述。

MOG抗体病的临床特点

MOG-AD是中枢神经系统的一种炎症性脱髓鞘疾病，其特征是神经功能障碍的单相或复发过程，它不符合MS或其他已知神经炎症疾病的典型标准，并且存在用特定细胞分析法阳性的血清MOG抗体[16]。虽然在大多数情况下，与MOG抗体相关的脱髓鞘是在没有任何明显的刺激或诱发事件/疾病的情况下发生的，但它与N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎脱髓鞘、单纯疱疹病毒、包柔氏螺旋体和Epstein–Barr病毒感染后的感染性脱髓鞘以及更罕见的典型复发性MS[17-27]有关。MOG抗体在所有这些情况下是否起致病作用，或它们是否代表旁观者效应或临时现象，尚不清楚[28]。

MOG-AD可以发生在一生的所有几十年中，在女性中略占优势，中位发病年龄在30岁早期至中期 [17，18，29-33]。最常见的表现为视神经炎(ON)，发生于54-61%的患者，其次为脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)或ADEM样表现(如脑干发作)[18、29、31、32]。

   44%-83%的患者[18，29，32]存在复发过程，最常见的是视神经[30-32]。MOG阳性的ON多为双侧，并伴有视神经乳头肿胀[34，35]。复发对残疾的影响是可变的：一些研究报告说单相和复发性疾病病程没有差别 [29] ，而另一些研究报告说，残疾恶化与较高的复发率[32]有关。在系列病例中，50%-80%的患者出现残废 [18，31，32] ，发病时横贯性脊髓炎是长期残疾最重要的预测因素[32]。还报告了一些与MOG-AD有关的癫痫发作案例 [36-38]。

   与水通道蛋白4(AQP 4)阳性的患者相比，MOG阳性患者被认为复发风险更低 [29]，并有更好的视觉和运动结果[29，32]。与AQP4阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)儿童相比，MOG-AD的儿童更年轻，较少出现极后区综合征，但更有可能出现ADEM。此外，在随访期间（2年），他们往往有较长的复发间隔时间和较低的残疾率[17]。与AQP 4阳性的ON相比，尽管ON复发的频率明显高于AQP 4阳性的ON，但患者的视野预后较好[39][40]。

   表1总结了MOG-AD的临床和辅助检查特征，以及有助于将其与更常见的神经炎症疾病如MS和NMO区别开来的特征。

表1: MOG-AD的临床和辅助检查特征

备注： MOG-AD髓鞘少突胶质糖蛋白抗体病; NMO视神经脊髓炎；MS多发性硬化症；ON视神经炎；ADEM急性播散性脑脊髓炎；LETM长节段横贯性脊髓炎；MRI磁共振成像；CSF脑脊液；OCBs寡克隆带；RRMS复发缓解型多发性硬化

MOG抗体病的辅助检查

磁共振检查（Magnetic resonance imaging ，MRI）

大约45%的患者在发病时出现脑MRI异常[29，31]，在发病后期其比例增加(高达77%的患者)[18]。大多数在发病时有双侧病变[29，30]，三分之一左右有幕下病变[18]，主要在脑干[29]。典型情况下，病灶较少(三个或更少)，表现为“蓬松”样，即T2加权图像上边界模糊的高信号。和侧脑室相邻的Dawson手指、U型或S型和卵圆形病变较少见[29，46]。与MS相关的视神经炎或AQP 4（+）NMOSD视神经炎相比，MRI显示的视神经炎表现为更严重的水肿，广泛的病变范围，通常不累及视交叉和视束[35]。与AQP 4阳性的疾病相比，丘脑和桥脑病变在MOG-AD中更常见[29]。在儿童中，双侧丘脑病变在发病时是常见的，约60%的患者可以出现[30]。与AQP 4阳性的儿童相比，小脑脚损害仅见于MOG阳性的儿童[17]。

仅有一半以上的MOG-AD患者在脊髓中有T2高信号病变，大多数病变较短，主要发生在颈段或胸段脊髓[18]。在一项儿童MRI表现的研究中，约27%的人出现了异常的初始脊髓MRI扫描，其中三分之二表现为纵向广泛的横贯性脊髓炎（LETM）[30]。

脑脊液检查

脑脊液细胞增多见于44~85%的患者[18，29，31，32]，以儿童[30，31]多见。仅6~17%的患者存在异常寡克隆带阳性(OCBs) [18，29-32]，约三分之一的病例出现脑脊液蛋白增多 [31]。

血液检查

目前推荐在血清中检测MOG抗体免疫球蛋白G(IgG)，采用基于细胞的检测方法(间接荧光试验或荧光活化细胞分类)，并以全长的人免疫球蛋白G(12，13，47)为靶抗原。由于可能会出现假阳性的MOG抗体结果，因此，对MOG抗体的测试应仅限于特定的病例，这样才能使临床和辅助检查特征与MOG-AD一致。

    复发期的MOG抗体滴度较缓解期要高[29]。在单相疾病病程中可发现抗体滴度减低，并转化为抗体阴性，大概在急性事件开始后8-36个月内发生，并不再复发[18,32]。但是，阴性结果后抗体可以再次变为阳性，甚至在发病几年后[32,47]。在儿童中，持续的高滴度MOG抗体(例如24个月以上)与复发风险相关[20]。

在定期监测抗体方面没有明确的共识。然而，由于抗体可能在复发时增加，随后可能变为阴性，因此可以认为，在诊断时以及在整个MOG-AD过程中都需定期监测，当抗体水平下降可能表明疾病得到缓解时。有些人认为，再检测间隔6-12个月可能会有帮助[16]。表2总结了MOG抗体检测的时机。

表2：MOG抗体检测的时机

活检

在MOG抗体阳性和疑似MOG-AD患者的脑部病变中，神经病理学似乎与MS的Ⅱ型组织病理学相一致，即在持续脱髓鞘部位出现补体和IgG沉积[22，48]。

MOG 抗体阳性与诊断 MOG-AD “红旗”征

2018年国际推荐强调了“红旗”征，这应该会促使医生怀疑阳性结果的相关性[16]。在这种情况下，建议重新检测，最好使用不同的细胞分析方法，并应征求专家意见。“红旗”征包括进展性疾病；在数周内突然出现症状或症状持续恶化；中枢和外周脱髓鞘合并出现，因为MOG不在周围神经系统中表达；MRI病灶与侧脑室相邻，呈卵圆/圆形，或伴随下颞叶病变，或Dawson手指状病灶；一种活动性脑部MRI病灶，在复发期间病变负担无明显增加；CSF中的双或三特异性麻疹、风疹和带状病毒反应；血清MOG-IgG水平在或略高于试剂特异性截点水平，特别是当临床表现不典型时；MOG-IgM和/或MOG-IgA结果阳性，但MOG-IgG阴性；MOG-IgG在脑脊液中阳性，但在血清中阴性，因为MOG-IgG通常是外周产生的；AQP4-IgG/MOG-IgG“双阳性”检测结果非常少见，应重新检测这两种抗体[16]。在所有这些情况下，应谨慎诊断MOG-AD，并建议临床和辅助检查随访。

MOG抗体疾病的药物治疗

到目前为止，还没有任何MOG-AD对照性治疗试验,观察性、开放性试验的经验是有限的。因此，在解释或推断研究或报告的结果时必须谨慎。由于这些限制，目前的MOG-AD治疗协议倾向于遵循AQP-4的MNMO的治疗推荐.

急性期治疗

据报道，静脉注射甲基强的松龙(IVMP)治疗MOG抗体阳性视神经炎和(或)脊髓炎时(剂量每日1~2g，共3~5d)在某些情况下是有效的，部分有效或无效约占50%。即使IVMP的治疗最初是有效的，后续的疗程可能并不是[33]。

   血浆置换(从3到5个周期不等)更常用作为类固醇无效后的二线治疗，可使大约40%的MOG抗体阳性视神经炎和/或脊髓炎完全或几乎完全恢复[33]。

疾病修饰治疗

长期使用强的松龙(>40公斤体重患者剂量>10mg/天，≤40公斤体重患者>5mg/天 [31])，静脉注射免疫球蛋白(诱导疗程剂量为2g/kg，随后每月剂量为1g/kg/输注[31])，利妥昔单抗，霉酚酸酯，甲氨蝶呤或硫唑嘌呤均被报道可降低MOM-AD的年化复发率[31，33，37]。然而，使用利妥昔单抗治疗可能与第一次注射后几周内的新的发作有关，这可能是由于B细胞激活因子和自身抗体水平的暂时增加有关，一些AQP4阳性的NMO患者也观察到了这一点[33]。虽然使用那他珠单抗（natalizumab）治疗的人数不多，但已证明在预防复发方面无效，而奥法木单抗（ofatumumab）的治疗则能将年化复发率从2.1降至0.66[33]。一项研究发现，维持性类固醇治疗患者的治疗失败率(5%；中位治疗时间10个月)低于非甾体维持疗法(38%)[31]。

口服类固醇作为免疫抑制剂辅助治疗的作用尚不清楚。一项研究发现，与接受联合治疗的患者相比，使用硫唑嘌呤治疗而不加口服类固醇的患者更容易复发[33]。此外，当口服强的松龙剂量低于10毫克/天或类固醇停药后早期，复发似乎更频繁[31，32]。干扰素β治疗已被证明是无效的，可以增加疾病活动[33，37]。同样，醋酸格拉默（glatiramer acetate）在儿童服用时也是无效的[37]。图1总结了基于当前证据的MOG-AD管理建议。

Fig. 1 MOG-AD的管理。MOM-AD的治疗管理建议是基于现有的证据。急性事件发生后，建议使用类固醇治疗，如有必要，随后立即进行血浆置换。通常明确诊断急性治疗后，建议开始疾病修饰治疗。疾病修饰剂的选择应以是否存在复发和/或残疾的不良预后因素为指导。在此基础上，治疗可能需要长期使用口服类固醇逐渐减量(在没有不良预后因素的情况下建议)或使用口服免疫抑制剂或静脉注射免疫球蛋白，与口服类固醇一起 (存在不良预后因素时建议作为首选)。如果证实免疫抑制剂缺乏反应或停止口服类固醇后该病有致残性复发，宜考虑单克隆抗体。虽然复发患者长期免疫抑制治疗是合理和常见的做法，疾病修饰治疗需要持续多久时间仍不确定。

总结

MOM-AD的诊断对制定相应的管理措施至关重要。提示的临床和旁临床特征，结合MOG抗体的阳性，有助于从其他炎症性脱髓鞘疾病中鉴别出MOG-AD，但在许多情况下，确定诊断仍然很困难。因此，MOG-AD特异诊断标准的确定，以及疾病状态标志物的识别，仍然是研究的目标。一旦这种疾病被诊断出来，最好的治疗方法仍然不确定，还需要进行药物治疗的临床试验。

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