一、概述
高苯丙氨酸血症（HPA）是指由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷，导致血液苯丙氨酸（Phe）水平增高的常染色体隐性遗传病，生化检查示血苯丙氨酸浓度高于120μmol／L（2mg/dl）且血苯丙氨酸与酪氨酸（Tyr）比值（Phe/Tyr）＞2.0。本病为罕见病，世界各地发病率不一，我国1985～2011年新生儿发病率为1/10397。根据发生缺陷的酶不同，高苯丙氨酸血症可分为苯丙氨酸羟化酶缺乏症（PAHD）和四氢生物喋呤缺乏症（BH4D）两种，二者都会损害神经系统，但治疗方案有所不同，预后同治疗时机、病情严重程度等多种因素有关。
二、病因
高苯丙氨酸血症的病因是基因突变，但二者发生突变的基因有所不同。
苯丙氨酸羟化酶缺乏症是由于PAH基因发生致病变异导致苯丙氨酸羟化酶活性下降，苯丙氨酸不能正常代谢，血苯丙氨酸浓度增高，影响中枢神经系统发育。
四氢生物喋呤缺乏症是由于苯丙氨酸羟化酶的辅酶四氢生物喋呤代谢障碍所致。四氢生物喋呤代谢途径涉及了5种酶，其中任何一种酶发生缺陷都可引起四氢生物喋呤缺乏症。酶缺陷不仅阻碍苯丙氨酸代谢，还会影响脑内神经递质的合成，导致严重的神经系统损害。
三、临床表现
苯丙氨酸羟化酶缺乏症患者在新生儿期大多没有症状，出生3～4个月后逐渐出现症状，其中典型症状有：皮肤颜色变浅，头发变黄，尿液、汗液有鼠臭味等。随着年龄的增长，患儿可逐渐出现智力发育迟缓、小头畸形、癫痫发作等症状，还可有行为、性格、认知等异常。
四氢生物喋呤缺乏症患者在新生儿期也多无症状，出生1～3个月后可出现与苯丙氨酸羟化酶缺乏症相似的皮肤颜色变浅、头发颜色变黄、尿液等有鼠臭味等症状，还可出现失眠或嗜睡、运动障碍、吞咽困难、口水增多、肌张力减低、眼震颤、反应迟钝、严重智力发育迟缓等。
四、检查
1.血苯丙氨酸浓度测定
在除外其他原因引起的血苯丙氨酸浓度升高后，血苯丙氨酸浓度＞120μmol/L（2mg/dl）可作为诊断依据。
2.血苯丙氨酸与酪氨酸比值测定
在排除其他因素导致的血苯丙氨酸浓度升高后，血苯丙氨酸与酪氨酸比值（Phe/Tyr）＞2.0也可作为诊断依据。
3.基因检测
基因检测发现基因突变不但可以明确诊断，还能确定高苯丙氨酸血症的类型。
4.其他实验室检查
其他实验室检查包括干血滤纸片二氢喋呤还原酶活性测定、尿喋呤谱分析、BH4负荷试验等，可明确高苯丙氨酸血症的类型，有助于确定治疗方案。
五、诊断
根据临床表现和实验室检查或基因检测可明确诊断。
1.患者出生一段时间后出现皮肤颜色变浅、头发颜色变黄、汗液及尿液有鼠臭味等症状，并随年龄增长出现智力发育迟缓、小头畸形、口水增多等症状。
2.高苯丙氨酸血症主要依据血苯丙氨酸浓度和及苯丙氨酸与酪氨酸比值等实验室检查结果进行诊断。在排除其他原因所导致的血苯丙氨酸浓度升高后，复查仍有血苯丙氨酸浓度＞120μmol／L（2mg/dl）且苯丙氨酸Phe与酪氨酸Tyr比值＞2.0即可确诊为高苯丙氨酸血症。基因检测也可作为诊断依据，还可进行分型。尿喋呤谱分析、二氢喋呤还原酶活性测定、BH4负荷实验等检查也有助于明确高苯丙氨酸血症的类型。
六、治疗
治疗与高苯丙氨酸血症的类型有关，两种类型的治疗方法有所不同。
1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏症
（1）按正常的蛋白质摄入量，每天1～3 克／千克体重进食时，血苯丙氨酸浓度持续超过360 μmol／L的患儿，应尽早给予低苯丙氨酸奶粉治疗，可用低或无苯丙氨酸特殊奶粉治疗，治疗越早，疗效越好。治疗后3天喂奶后2.5-3小时采血测定血苯丙氨酸浓度，以观察疗效。
（2）一般单纯服用奶粉后3天血苯丙氨酸明显下降，如血苯丙氨酸降至正常，婴儿应立即补充母乳或牛奶，幼儿、儿童选择含苯丙氨酸量低的食物或无苯丙氨酸蛋白粉添加，以后每7天复查血苯丙氨酸浓度；每6个月进行体格检查；1、2、4、6岁进行智能测定。建议终生饮食治疗。PKU女性患者有怀孕计划者应在孕前进行遗传咨询，孕前3到6个月及整个孕期需要饮食治疗，维持苯丙氨酸浓度在120-360μmol/L（2-6mg/dL）
（3）防止苯丙氨酸缺乏综合征：苯丙氨酸是必需氨基酸，过度限制苯丙氨酸摄入会导致苯丙氨酸缺乏，表现为发育停止、食欲缺乏、呕吐、腹泻、皮疹、脱发、低蛋白血症、贫血等，严重者还会导致死亡。可通过定期监测血Phe浓度预防苯丙氨酸缺乏综合征，要防止患者血苯丙氨酸浓度长期低于 30μmol/L（0.5mg/dL）
2.四氢生物喋呤缺乏症
（1）给予四氢生物喋呤及神经递质前质、左旋多巴、5-羟色氨酸联合治疗。
（2）如无四氢生物喋呤药物，可暂时给予低苯丙氨酸饮食治疗。

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