刘嘉茵

一对不孕夫妇所检查的各项指标都正常，而不孕原因又无法解释的时候，即诊断为不明原因的不孕症。在这些看似正常的夫妇中，不孕的原因可能是多种的。其中一些夫妇确实是正常的，而不孕只是一种随机性的延迟，多与年龄因素有关；而另一些夫妇看似“正常”，却存在着真正的亚临床的不孕因素，可能是一种潜在的、目前常规手段无法检出和验证的病因。临床上应根据一定的步骤和程序对不明原因不孕的夫妇进行诊治，或借助先进的辅助生殖技术手段。但是这些患者在诊治过程中，仍然存在与治疗无关的自然妊娠的可能。上海市同济医院生殖中心刘萍

根据对正常人类生殖力（Fecundity）意义的理解，在正常情况下，人类成功妊娠的频率也只是发生在1/5到1/6的性交周期。1年内约有14%左右有正常性生活的夫妇没有怀孕，但第2年又有约9%的夫妇自然妊娠。

1.定义和诊断步骤

1.1 定义目前对不明原因不孕症的定义存在着一些分歧。主要争议点在于设定哪些诊断标准才可以下“不明原因”的结论。对不孕症的诊断是建立在一套完

整检查的基础上的，这个基本标准包括排卵的检查、输卵管功能检查以及精液检查，称之为不孕症三大检查。其实严格意义上讲，这三项基本检查也不一定绝对能够证明是能还是不能怀孕。因为，目前我们还没有一个足够确定正常排卵的检查手段；还缺乏一种理想的反映黄体中期孕酮水平的实用方法；子宫输卵管造影

只能反映输卵管的通畅，而不能预测是否会发生异位妊娠；腹腔镜虽能发现是否有子宫内膜异位症和盆腔粘连，但不能确诊输卵管的功能如何；精液分析能够确

定精子生成的情况，但并不能证明其受精能力；即使体外受精的结果也不能保证在每个周期完全一致。

1.2抗精子抗体和衣原体检测是否也可作为不明明原因不孕症的诊断标准存在很大的争议。一些临床医师根据自己进行的一些测定结果，试图证明其是不孕症

的原因；而另一些医师坚持这些检测结果必须是能够可靠证明其与生殖力的损伤有关。总之，不孕的诊断是建立在排卵的监测、输卵管造影、和精液分析的三大

检测之上的。一旦发现了这个患者不孕的确切原因，不明原因不孕症的诊断便不成立了。

2.诊断方案

通常将不孕症的诊断测试归纳为3大类：

2.1 与妊娠结局直接有关的测试包括精液分析、子宫输卵管造影或腹腔镜诊断输卵管的通畅度、黄体中期孕酮的测定。绝对的诊断包括无精症、双侧输卵管梗阻和无排卵，这是确信无疑的不孕症的病因诊断，不经治疗，无法怀孕。

2.2 与妊娠结局不直接有关的测试包括仓鼠卵穿透试验、性交后试验、宫颈粘液穿透试验、宫腔镜和抗精子抗体测定。这些测试结果异常者常常能够自行妊娠而无须治疗。

2.3 似乎与妊娠结局无关的测试子宫内膜时相、精索静脉曲张、衣原体、输卵管镜。这些检查结果或已被证实与妊娠结局无关，或缺乏随访资料。

我们强调将腹腔镜诊断列入不孕症检查的最终标准，但近年来对腹腔镜的诊断意义有些忽视。目前医师们常常对子宫输卵管造影正常的不明原因不孕、轻度的精子异常和宫颈性问题的患者直接采用宫腔内人工授精（IUI）或体外受精（IVF）治疗。而对这些患者进行诊断性腹腔镜手术后，则可使25%的患者改变了原计划IUI或IVF方案。

3.不明原因不孕的发病率

在人群中统计真正的不明原因不孕症的发病率是困难的。但可以算出在不孕夫妇中不明原因不孕症发生的比例。根据1950-1991年对国外21个临床研究组14141对不孕夫妇的统计结果发现，有2425对（17.5%）夫妇诊断为不明原因不孕，各临床调查组对不明原因不孕症的发病率所占不孕症中的比例从0%-26%不等，这是因为每个临床组中患者的组成、各个医师和医院采用的诊断标准不同所致。

与其他不孕原因进行比较，女方年龄是唯一的有显著意义的预测因素。不孕的年限、男方年龄、孕产史、性交频度、社会经济状况等则无相关性，职业妇女

的不明原因不孕的发病率略有升高，这可能与女性年龄因素有关。

4.不明原因不孕症的可能病因

目前还无法证明随着女性年龄增大而受孕力下降的原因是否为卵母细胞发育、受精或着床过程受损所致。推测年龄的因素可能涉及到受孕的许多环节。此

外，生殖系统的缺陷也可能是不明原因不孕的原因。例如配子发育、受精和着床的缺陷。这些缺陷可能很严重，但目前的医学诊断水平还不能用作临床常规检

测。

虽然近年来在生殖医学领域的发展非常迅速，但我们对不孕症的检测手段却仍然是如此不敏感。对男性不育，我们现有的综合检测仍然无法提供精子的受精能力的指标。精液分析描述了正常形态和活动精子的数量和比例，但精液分析结果正常并不能一定反映精子的受精能力。人们设计了精子的宫颈粘液穿透试验，但这个试验结果与受孕能力的关系目前仍没有被证实。目前也没有一种检测能够反映精子通过子宫输卵管间质部的能力。此外还有许多试验方法来评估精子的顶体反应以及精子与透明带结合和穿透的能力，但没有一个结果可靠且实用。甚至IVF也不是一个十全十美的检测方法。因此，在男性和女性的受孕过程各个环节的许多潜在的缺陷，即使是目前最全面的检测，也远没有达到足够的敏感度。

有人认为精索静脉曲张是男性亚临床不孕的原因之一，但经过大量文献统计的分析，提示精索静脉曲张与男性不育的关系不肯定，手术对治疗不育无明显意义。文献还提示精液内的反应性氧系（ROS）的氧化物可以影响精液液化和精子核DNA的整合，加速精子的凋亡过程，引起男性不育，但目前还无法作为临床常规检验。

其他推测为不明原因不孕症的病因可能有以下几方面：①不良的宫颈分泌物影响；②子宫内膜对早期胚胎的接受性较差；③输卵管的蠕动功能不良；④输卵

管伞端拾卵功能缺陷；⑤黄素化不破裂综合征；⑥轻微的激素分泌欠佳，如黄体功能不足；⑦精子和卵子受精能力受损；⑧轻度子宫内膜异位症；⑨免疫因素，如抗精子抗体、抗透明带抗体或抗卵巢抗体；⑩腹膜巨噬细胞功能异常；⑩腹腔液中抗氧化功能受损。

5.不明原因不孕的自然转归

对不明原因不孕自然过程的远期预后目前尚没有研究资料。现有的研究多为短期观察。长期观察的结果可能证明预后是很好的。对不孕夫妇来说，最后的

结局应该是活产而不仅仅是怀孕。因为统计发现，这组患者妊娠后的流产率相对较高，建立一个预测远期结果的评分应该以活产作为指标。如果一对夫妇不孕

的年限＜3年、继发不孕、女方年龄＜30岁，可以预期到60%-70%的活产率。

6.不明原因不孕症的治疗

对年龄较轻而不孕年限较短的夫妇，应给予他们充分的时间等待，一般至少2 年。在此期间，应予注意与妊娠有关的其他健康问题，例如戒烟、减轻超重的体重，改善原有的不良习惯等。不孕3年是开始治疗的合理期限。当开始制定治疗计划时要考虑患者的个体情况，治疗过程中自然妊娠的几率有多少；治疗方案的价格及效果比；以及治疗的副反应。所以，我们应该尽可能制定简单、直接、有效，并有合理的时间期限的治疗计划。我们将不明原因不孕的治疗步骤归纳为“三步曲”：诱导排卵、宫腔内人工授精、体外受精和胚胎移植。

6.1诱导排卵

Athaullah等总结了231对不明原因夫妇进行氯米芬和促性腺激素制剂促排卵的效果比较，发现口服用药组的妊娠率虽然比注射促性腺激素组为低，但在多胎率、活产率、流产率、卵巢过度刺激等指标上差异均无显著性。因此提示，对患者的用药应首选口服促排卵药，如氯米芬。氯米芬可能增加卵泡的募集和促进卵子成熟，来纠治那些潜在排卵障碍的不明原因不孕患者。许多研究结果都证明，氯米芬4-6个周期的使用可以提高2倍的妊娠率。氯米芬使用简单、方便、副反应小，可以作为治疗不明原因不孕的第一线治疗，治疗3-4个周期为一个疗程，但在治疗前要将多胎妊娠、治疗时间可能较长、以及潜在的卵巢癌的风险向患者说明。

6.2诱导排卵加宫腔内人工授精(COS+IUI)

在用氯米芬治疗无效后，诱导排卵加上宫腔内人工授精成为不明原因不孕的首选治疗。诱导排卵药物可使用促性腺激素。在不明原因不孕症夫妇中每周期期待治疗的妊娠率是2%-4%，无诱导排卵治疗IUI的妊娠率是3.8%。有人将首个周期用IUI治疗组和单次控时的性交组的受孕率相比，在145个周期中有-6例妊娠，而在控时性交的123个周期中有3例妊娠，差异无显著性。因此，单行IUI并不能改善妊娠率，应配合使用诱导排卵方案。多个资料显示，COS加IUI比单行IUI可以提高5倍的妊娠率，达到18%左右，3个周期的累计妊娠率可达到约35%。比单行IUI或单独促排卵的妊娠率都高。该治疗主要的并发症在于卵巢的过度刺激和多胎妊娠。

在IUI的促排卵中需要多少枚优势卵泡最为合适尚无定论，一般认为1-2枚卵泡是最佳数目。

6.3 体外受精和胚胎移植（IVF-ET）

 如果持续3个周期以上的COS+IUI治疗仍未成功，意味着该治疗的效果已经不很乐观。Aboulghar等认为3个以上周期的COS+IUI的累计妊娠率将会下降至10% 以下。Stone等报道5个以上周期的妊娠率约在4%以下。因此，在患者接受了3个周期，最多不多于4个周期的COS加IUI治疗后，应采用体外受精的治疗计划。

. Aboulghar报道不明原因不孕的患者在COS加IUI治疗失败后，改行，IVF治疗的每周期妊娠率约为40%-50% 。另外，IVF也提供了一个对不明原因不孕病因的诊断，看是否不孕的问题发生在受精环节，发现约15%-30%的不明原因不孕患者可能在IVF周期出现无或低受精，在原发性不明原因不孕症夫妇采用IVF受精时可有11%-22%受精失败的风险。这类患者在以后的周期改用单精子卵浆内注射（ICSI）的方法可以获得较高的妊娠率。虽然我们不能将其作为ICSI的指征，但可以作为患者知情咨询的重要内容。

7.治疗的效果

在是否治疗不明原因不孕的问题上，应该与患者夫妇有一个充分的讨论。对不明原因不孕未知病因的情况下，任何治疗都没有非常确定的合理性。因为临床上缺少真正的随机对照研究，治疗的效果也无从评估。在检查和治疗的过程中，自然妊娠也是随时可能发生的。虽然已有很多对不明原因不孕的治疗报道，但多

为治疗分组或回顾性的研究，治疗也是选择性的而不是随机的，会受到一些主观因素的影响，因此结论缺乏整体和严格的统计学意义。