许多二代抗精神分裂症药物可引起泌乳素升高的副反应，目前对此症尚无标准解决方案，本文描述了使用阿立哌唑治疗帕利哌酮引发泌乳素升高的几个案例，并讨论阿立哌唑降低抗精分药物引起的高泌乳素水平的临床应用。

例1

一名17岁表现精神病症状的双向情感障碍男孩，身高低于平均值。一年来使用帕利哌酮6mg/bid，同时每日早上、睡前分别服用600mg、900mg锂盐，情绪稳定。检测泌乳素水平达185.2ng/mL（正常为1.9-14.5ng/mL），睾酮降低至34ng/dL（正常为158-826 ng/dL），皮质醇和促甲状腺激素正常。内分泌医生建议应快速降低患者泌乳素水平，并注射生长激素以助长高。
 
一个月后，帕利哌酮减量替换为阿立哌唑，停用3周后泌乳素值为124ng/mL（-33%），但是情绪和精神病症状恶化。此后数周出现头和舌头的运动障碍，伴随妄想与幻听。泌乳素水平逐渐恢复正常（5.2ng/mL），主治医生决定重新使用原来治疗方案，2周后运功障碍和精神病症状消失。此后，患者每天同时服用2.5mg/d阿立哌唑+帕利哌酮6mg/bid。采用帕利哌酮和阿立哌唑双联治疗两月后，泌乳素水平为90.5ng/mL，睾酮值上升为45ng/dL。

例2

一名30岁女性精神分裂症患者，使用12mg/d帕利哌酮和3mg/d劳拉西泮。巡检时，告知已闭经3个月，检测泌乳素水平达141ng/mL。随后将帕利哌酮减量至9mg/d，但阳性精神病症状恶化。而后，加5mg/d阿立哌唑，维持治疗4周后，泌乳素水平降为37mg/mL。

此外，发表在《Psychiatry research》上的一项针对汉族女性精神分裂症患者的对比研究显示，对使用利培酮或帕利哌酮治疗4周后出现泌乳素显著升高的30名患者联用5mg/d阿立哌唑8周后，相比没有联用阿立哌唑的患者，泌乳素水平显著降低（如图）。这表明，低剂量的阿立哌唑能够改善利培酮或帕利哌酮引起的泌乳素升高，同时不会增加其他不良反应。

讨论

高泌乳素血症是抗精神分裂药物常见的不良反应，可引起泌乳症、闭经、男性乳房发育以及性功能障碍。2013年发表在《柳叶刀》上的一项meta分析，比较15种抗精分药物的有效性和耐受性，表明帕利哌酮和利培酮是仅次于氨磺必利的可导致泌乳素升高的高风险药物。有研究表明，服用利培酮引起男性乳房发育症的风险升高4倍，而在15-25岁青少年中风险高达5倍。
 
虽然，临床统计上利培酮和帕利哌酮引起泌乳素升高现象不分伯仲。但是，引起此副作用的锅应该由帕利哌酮背。帕利哌酮（9-羟利培酮）是利培酮主要经CYP2D6酶代谢后的活性产物。事实上服用利培酮后，9-羟利培酮的血药浓度可达利培酮的10倍左右。研究表明，帕利哌酮阻断结节-漏斗DA通路上的D2受体，引起泌乳素脱抑制性释放，表现为高泌乳素血症(血浆泌乳素水平≥20 μg/L)。服利培酮病人的血浆泌乳素水平与血浆利培酮浓度无显著相关，而与血浆帕利哌酮浓度显著相关，提示利培酮的代谢物帕利哌酮对升高泌乳素水平起决定性作用，这可能是由于相比利培酮，帕利哌酮更难通过血脑屏障，具有更长的半衰期导致的。
 
由于阿立哌唑相比利培酮或帕利哌酮具有更高的多巴胺受体亲和性，使其能够竞争并抑制利培酮或帕利哌酮；其独特的多巴胺D2受体部分激动剂特性，使其能够在泌乳素升高时，能够激动多巴胺受体，抑制泌乳素释放。
 
另有临床研究证实，帕利哌酮缓释片对青少年精神分裂症的治疗效果并不优于阿立哌唑。两种药物都能够改善临床症状和功能指标，均具有耐受性。帕利哌酮不良事件的发生率（77%）大于阿立哌唑（66.7%），两者具有相似的锥体外系副反应。青少年使用帕利哌酮，要考虑体重增加的风险。

综上，临床上使用抗精分药物，在治疗效果相似时，为避免出现泌乳素升高，特别是对于青少年可优先考虑阿立哌唑；如果使用利培酮或帕利哌酮出现泌乳素升高，可考虑联用低剂量阿立哌唑以减少泌乳素水平。

参考文献(略)