背景上海市公共卫生临床中心感染科朱翠云

乙肝是由一种包膜DNA病毒-乙肝病毒（HBV）感染肝脏引起的肝细胞坏死和炎症。慢性乙肝（CHB）的定义为乙肝表面抗原持续阳性6个月或以上，它是一个重要的公共卫生问题，目前全球约有2.4亿慢性感染者，尤其在中低收入国家（LMIC）。慢性乙肝的主要并发症为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。大约20%到30%的慢性感染者会出现这些并发症，每年约有65万人死于慢性乙肝。大部分患者并未意识到自己感染了乙肝病毒，因此就诊时病情可能已至进展期。针对婴儿的乙肝疫苗普遍接种项目，包括在出生时接种第一针，已经有效地降低了许多乙肝流行国家的乙肝发病率和患病率。但这些项目只能在开展数十年后才能影响乙肝病毒感染相关死亡。

关于本指南

本指南为首个针对慢性乙肝患者进行预防、关怀和治疗的世卫组织指南。

指南建议是按照慢性乙肝患者连续一体关怀体系的结构编写，从初始对疾病分期和治疗指征的评估，开始一线抗病毒治疗，对疾病进展、药物毒性及肝细胞癌发生的监测，到治疗失败时改用二线药物。建议涵盖各年龄段及各种族成人患者。

指南建议，应用简单的非侵入性诊断方法评估肝病分期及治疗指征；优先治疗进展期肝病和存在高死亡风险的患者；推荐首选高耐药屏障核苷（酸）类似物替诺福韦和恩替卡韦（2-11岁儿童使用恩替卡韦）作为一线和二线治疗。指南推荐对肝硬化患者予以终生治疗，同时定期监测疾病进展、药物毒性和肝细胞癌的发生。

此外，指南还强调了对特殊人群的管理，包括合并感染艾滋病毒（HIV）、丙肝病毒（HCV）和丁肝病毒（HDV）的患者，儿童和青少年，以及孕妇。指南强调了世卫组织关于预防乙肝病毒传播的既有建议，特别是通过婴儿乙肝疫苗接种项目来预防围产期和幼儿期乙肝感染的相关建议。

指南中的建议为拯救生命、改善慢性乙肝患者临床结局、减少乙肝发病和传播、减少对患者的歧视，提供了机会，但它们同时也对中低收入国家的政策制定者和项目执行者提出了实际的挑战。指南中还有一章内容是如何在医疗系统中将核心建议应用于国家项目，强调了在考虑乙肝流行情况、卫生系统服务能力、实验室检测服务、药物及其它用品的供应系统、可用资金情况、伦理和人权等因素的基础上，建立肝炎治疗项目所必需的决策和计划过程。

在基线及随访过程中以非侵入性诊断评估肝脏疾病分期

推荐APRI（天冬氨酸氨基转移酶[AST]-血小板比值指数）作为资源有限地区评估成人是否存在肝硬化（APRI评分>2分）的首选非侵入诊断方法。瞬时弹性成像（如FibroScan）或肝纤维化检测可在有此设备和经济条件允许的地区作为首选非侵入性诊断方法。（条件性推荐，低质量证据）

慢性乙肝患者中需治疗与不需治疗的人群

需治疗人群

需要优先治疗者：

   存在代偿期或失代偿期肝硬化证据（或成人患者APRI评分>2分）的所有成人、青少年和儿童慢性乙肝患者，无论其丙氨酸氨基转移酶水平、乙肝e抗原状态或乙肝病毒DNA水平如何，均需治疗。（强烈推荐，中等质量证据）

对于无肝硬化证据（或成人患者APRI评分≤2分）的成人慢性乙肝患者，若年龄大于30岁，同时丙氨酸氨基转移酶持续性升高，且存在乙肝病毒活跃复制证据（乙肝病毒DNA >20 000IU/mL），无论其乙肝e抗原如何，均推荐接受治疗。（强烈推荐，中等质量证据）

若无法检测乙肝病毒DNA：无论乙肝e抗原状态如何，只要有丙氨酸氨基转移酶持续升高也可考虑治疗。（条件性推荐，低质量证据）

针对乙肝/艾滋病合并感染患者的现行建议：

对于乙肝/艾滋病合并感染者：所有存在严重慢性肝病证据者无论其CD4细胞计数多少均需开始抗病毒治疗；而所有CD4细胞计数≤500个/mm3者，无论其肝病分期如何，均需开始抗病毒治疗。（强烈推荐，低质量证据）

不需要治疗，但需继续监测者

对于无肝硬化临床证据（或成人患者APRI评分≤2分）、丙氨酸氨基转移酶持续正常、且乙肝病毒低水平复制（乙肝病毒DNA< 2000 IU/mL）的患者，无论其乙肝e抗原状态如何或年龄大小，均不需立即治疗。（强烈推荐，低质量等级）

若无法检测乙肝病毒DNA：小于30岁且丙氨酸氨基转移酶持续正常的乙肝e抗原阳性患者可推迟治疗（条件性推荐，低质量证据）

所有慢性乙肝患者均需要持续监测，尤其是当前不符合上述治疗指征或无需治疗标准的患者更需要监测，以决定未来是否需要行抗病毒治疗以防止进展性肝病的发生。包括：

小于30岁且不存在肝硬化、乙肝病毒DNA水平>20 000IU/mL且丙氨酸氨基转移酶持续正常的患者；

乙肝e抗原阴性、小于30岁、不存在肝硬化、乙肝病毒DNA水平波动在2000到20,000IU/mL之间或丙氨酸氨基转移酶间断升高的患者；

若无法检测乙肝病毒DNA：无论乙肝e抗原状态如何，小于30岁且不存在肝硬化、丙氨酸氨基转移酶持续正常的患者。

慢性乙肝一线抗病毒治疗

   对于有抗病毒治疗指征的所有成人、青少年以及大于12岁的儿童慢性乙肝患者，推荐使用具有高耐药屏障的核苷（酸）类似物替诺福韦或恩替卡韦。2-11岁儿童推荐使用恩替卡韦。（强烈推荐，中等质量证据）

低耐药屏障的核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦、替比夫定）会引起药物耐药，因此不推荐使用（强烈推荐，中等质量证据）

针对乙肝/艾滋病合并感染患者的现行建议

对于成人、青少年和3岁及以上儿童乙肝/艾滋病合并感染患者，推荐替诺福韦+拉米夫定（或恩曲他滨）+依非韦仑固定剂量组合作为起始抗病毒治疗方案（强烈推荐，中等质量证据）

治疗失败时的二线抗病毒药物

对于确诊或怀疑对拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定耐药（如有既往用药史或原发无应答）患者，推荐改用替诺福韦。（强烈推荐，低质量证据）

何时停止治疗

终生核苷类似物治疗

所有基于临床证据的肝硬化患者（或成人患者ARPI评分>2分）需要终生服用核苷（酸）类似物治疗，由于存在复发风险，且一旦复发可引起严重慢加急性肝损伤，因此不可停药。（强烈推荐，低质量证据）

停药

仅可在以下特殊情况时考虑停止核苷类似物治疗：

ˉ 不存在肝硬化临床证据的患者（或成人患者APRI评分≤2分）

ˉ 且能够进行长期严密随访以监测是否有活动性疾病；

ˉ 且出现乙肝e抗原转阴及血清学转换为乙肝e抗体（初始乙肝e抗原阳性患者）后至少再巩固治疗1年；

ˉ 且同时存在丙氨酸氨基转移酶持续正常及乙肝病毒DNA持续性低于检测限（若可以检测乙肝病毒 DNA水平）

若无法检测乙肝病毒DNA：出现乙肝表面抗原持续转阴且至少巩固治疗1年的患者可以考虑停止核苷类似物治疗，无论其治疗前乙肝e抗原状态如何（条件性推荐，低质量证据）

再次治疗

停止核苷类似物后可能出现复发。如果有证据提示病毒再次活跃（乙肝表面抗原或乙肝e抗原转阳，丙氨酸氨基转移酶水平升高，或乙肝病毒 DNA可再次检出（若可以检测乙肝病毒 DNA），建议再次进行治疗。（强烈推荐，低质量证据）