浸润性微乳头状癌（IMPC）是一种高侵袭转移的恶性肿瘤，可发生在乳腺、肺、膀胱等器官。因IMPC具有高度的淋巴管侵犯、淋巴结转移等生物学特性及特殊的极性倒转的组织学特征，逐渐引起国内外病理及临床医师的高度重视。本文从极性倒转角度对IMPC的组织病理学特征与其高侵袭转移的生物学行为间的关系及目前的研究进展进行综述。

通信作者：付丽（fulijyb@hotmail.com）

基金项目：国家自然科学基金（30930038）

原文参见：中华内分泌外科杂志.2017;11(2):115-117.

浸润性微乳头状癌（IMPC）是一种高侵袭转移的恶性肿瘤。IMPC被首次描写（1980年）及最早被列入《世界卫生组织肿瘤分类》（2003年）均是在乳腺【1,2】。因IMPC具有高度的淋巴管侵犯、淋巴结转移等生物学特性及特殊的极性倒转的组织学特征，逐渐引起国内外病理及临床医师的高度重视。目前为止，以“浸润性微乳头状癌”为关键词可从PubMed检索到相关英文文献467篇，其中一半以上是针对乳腺IMPC的实验研究及个案报道，也包括肺、膀胱、结直肠、卵巢等器官IMPC的报道。本文从极性倒转角度对IMPC的组织病理学特征与其高侵袭转移的生物学行为间的关系及目前的研究进展进行了综述。

1　IMPC的生物学行为

IMPC最显著的生物学行为是高侵袭转移和局部复发，大部分患者首诊时已有局部淋巴结转移或伴脉管内癌栓【3】。付丽课题组的早期研究发现伴IMPC成分组淋巴结转移率显著高于不伴IMPC成分组，且肿瘤组织中IMPC所占比例的多少及肿瘤的大小与淋巴结转移率无显著相关性【4】。因此提出“只要镜下发现癌组织中有IMPC成分即诊断，同时注明其所占比例的病理诊断标准”，此标准已被国内外学者广泛使用【5-7】。IMPC极大地降低了患者的生存时间和生活质量。Yu等【8】研究了1999至2011年间的乳腺IMPC267例，以乳腺癌最常见的病理组织学类型——浸润性导管癌（IDC-NOS）267例为对照组，中位随访时间59个月，结果发现IMPC组总复发率显著高于IDC-NOS组，无局部复发生存率显著低于IDC-NOS组。Zhao等【9】对2006至2013年间1244例肺腺癌进行了回顾研究，其中105例含IMPC成分，其淋巴结转移率显著高于其他肺癌亚型，多因素分析发现IMPC组与较短的无复发生存率和总生存率相关。

2　IMPC的病理组织学特征

IMPC肿瘤细胞排列呈桑葚样，不含纤维脉管束的微乳头或假腺管样的细胞团。细胞团表面呈毛糙的锯齿状，含有大量微绒毛，周围存在由致密的胶原纤维和纤细的网状组织交错形成的透明间隙，间隙表面无内皮衬覆。IMPC中上皮细胞膜抗原/黏蛋白-1（EMA/MUC-1）染色着色在微乳头及假腺管的外表面（面向间质侧），而正常导管EMA着色位于腺腔内缘，这一现象提示IMPC癌巢外周肿瘤细胞的极向是朝向巢外间隙的，即发生了极性倒转。

细胞极性是指细胞形态、蛋白质分布及细胞功能的不对称性，为细胞发育、维持顶底极性、损伤修复及组织完整性等生理过程所必需【10】。正常上皮细胞通常沿顶端-基底端轴向发生极化，形成紧密连接、粘附连接等胞间结构，同时细胞内部结构和蛋白成分也发生不对称分布，使细胞能行使分泌、吸收和屏障等多种重要的生理功能【11】。极性倒转使一些腺腔分泌的黏蛋白分布到细胞团的外表面，这是IMPC特殊的组织学特征。

3　IMPC的细胞极性倒转与侵袭转移

上皮细胞发生恶性转变的过程中通常伴有细胞极性丢失及组织结构紊乱，当肿瘤细胞极性发生改变或伴发上皮间质转化时，肿瘤更容易发生侵袭和转移【12】。

Acs等【13】研究推测肿瘤细胞排列只要出现细胞极性倒转，不管是完全性还是部分性，都与肿瘤的淋巴结转移有关。已有大量文献报道了发生极性倒转的IMPC淋巴结转移显著高于无极性倒转的非IMPC，转归（结局）也较差，包括乳腺、胃肠道、肺等器官【6,14,15】。以上均提示IMPC特殊的形态学表现与其高侵袭转移的生物学行为间存在着密切关系，但IMPC极性倒转的发生机制目前尚无相关文献报道。

4极性相关蛋白与调控机制

上皮细胞极性主要是依靠极性蛋白来调控的，极性蛋白之间相互调节，可诱导顶-底极性蛋白正确分布及定位。目前有多种蛋白被认为与维持细胞极性相关，主要包括Rho家族、Par、Scribble、Crumbs复合体等。它们之间相互作用，通过招募特异性的鸟苷酸交换因子（GEF）和GTP酶激活蛋白（GAP），最终控制细胞骨架运动、维持细胞连接和极性【12】。极性蛋白被广泛认为是一种上皮性肿瘤调控因子，它们的丢失或定位错误可能会出现上皮细胞极性倒转，从而引起肿瘤侵袭、转移【16】。

4.1　Rho家族

Rho蛋白家族是Ras超家族中小分子量G蛋白的成员之一，是一类分子量为20～30kDa的GTP结合蛋白。根据其氨基酸顺序的同源性，这些蛋白质分为6个亚家族：Rho、Rac、Cdc42、Rnd、RhoBTB和RhoT/Miro。目前研究最多的是Rho、Rac、Cdc42p这3个亚族。Rho亚家族包括有RhoA、RhoB、RhoC等，Rac亚族又分为Rac1、Rac2、Rac3等。RhoA主要通过Rho相关激酶（ROCK）信号转导通路调节肌动蛋白微丝骨架的聚合，进而影响细胞的极性和形态。RhoA与RhoC之间存在一定的相关性，RhoA活性的降低与RhoC活性的升高经常同时发生。Matsubara等【17】在3D培养环境下用ROCK通路抑制剂处理乳腺癌细胞系，可恢复其细胞团的极性，并抑制细胞增殖，同时还可抑制Akt、MAPK、FAK等的活性。活化的Rac1和Cdc42通过mPar6与mPar3/mPar6/aPKC（非典型蛋白质激酶C）蛋白质复合物相互作用，这种作用在细胞的顶-底极性形成中都是必需的。Yu等【18】将MDCK（马丁达比犬肾）细胞在三维凝胶中培养，通过整联蛋白（整合素）β1抗体AⅡB2的阻断作用或失活Rac1，可使MDCK细胞团发生极性倒转，且这种极性倒转可通过激活RhoA-ROCKⅠ-肌球蛋白Ⅱ通路而发生逆转。另有文献报道Rac1可激活下游PAK1，从而进一步活化PAK1-LIMK1-丝切蛋白1通路，导致肿瘤的发生和侵袭【19】。

4.2　Par复合体

由Par3、Par6和aPKC组成，其上游是RhoGTP酶中的Rac1和Cdc42与Par复合体相作用并激活aPKC。aPKC的激活可磷酸化Crumbs、Lgl和GSK3β等极性相关的下游蛋白，从而引起细胞极性改变。PAR复合物在Cdc42/RacGTP酶通路活性的作用下，沿肌动蛋白骨架向细胞顶部迁移，在那里通过PTEN调节PI3K通路将复合物锚定于皮层，确立顶-底极性。体内实验证实Par3下调可抑制E-钙黏着蛋白（钙黏素），破坏细胞连接，通过Tiam1/Rac-GTP信号通路减弱细胞间连接，最终促进肿瘤细胞侵袭及转移【20】。McCaffrey等【21】利用RNAi技术干扰乳腺癌细胞Par3基因，结果发现PARD3缺失通过激活aPKC相关的JAK/Stat3信号通路，诱导基质金属蛋白酶-9表达，降解细胞外基质，促进肿瘤细胞的侵袭。

4.3　Scribble复合体

由Scribble、Dlg和Lgl这3种蛋白组成，Scribble和Dlg包含PDZ结构域，并通过PDZ结构域与波形蛋白相关联，也能与Rac和Cdc42相互作用，但却与Par复合体作用相反【22】。有文献报道通过免疫共沉淀/质谱和谷胱甘肽巯基转移酶（GST）牵出试验，发现Scrib与整联蛋白（整合素）α5相互作用，可促进细胞定向迁移及新生血管形成【23】。Roberts等【24】发现Dlg属于膜相关鸟氨酸激酶（MAGUK）家族成员，能根据细胞所处的微环境，表现出抑癌及致癌双重作用。Par复合物拮抗Scrib复合物是通过aPKC对Lgl的磷酸化来实现。在上皮细胞顶膜区，aPKC结合并磷酸化Lgl，使Lgl失去活性，从而将Lgl的活性限定在基底侧膜区。而基底侧膜区的活性Lgl则通过与Par3和Cdc42竞争结合Par6-aPKC来抑制Par复合物的活性。研究表明Scrib复合物缺失也可与肿瘤微环境中的IL-6、TNFα等某些细胞因子共同作用，通过调节Par6/aPKC，诱导肿瘤细胞转移【25】。

4.4　Crumbs复合体

由跨膜蛋白Crumbs和2种相关蛋白PALS1和PATJ组成，可与Par复合体相互作用，引起极性改变【22】。Crumbs是跨膜蛋白，可通过C末端的ERL1结合PALS1及PATJ的PDZ结构域。紧密连接的形成依赖Crumb3，它可建立细胞极性、维持细胞接触抑制生长，进而增强细胞粘附能力、降低细胞迁移潜能【25】。极性蛋白Crumbs及PATJ的表达可被调节EMT的转录因子ZEB1所抑制，最终导致间叶转变，促进肿瘤的转移【26】。PALS1分别结合Crumbs和Par6，将Crumbs和Par-aPKC复合物联系起来，从而保证Par-aPKC复合物与细胞膜顶端的联系。PALS1与Par6的结合受活性形式的Cdc42的调控，而Par-aPKC复合物将Crumbs复合物与紧密连接联系起来，共同调控紧密连接的建立。Crumbs复合物也可对抗Scirbble复合物的功能，将它们限制到细胞底部的同时维持顶部极性。与Lgl相反，Crumbs过表达会导致细胞膜顶部的扩大、紧密连接形成阻滞并抑制极性的形成。最近有文献报道以73例乳腺IMPC和51例IDC的比较分析发现Crumbs复合物家族成员LIN7A在IMPC中过表达，认为其与IMPC的增殖、侵袭、无管腔形成等极性倒转表型相关【27】。

综上所述，IMPC是一种高侵袭转移的特殊类型恶性肿瘤，其极性倒转、集团性生长行为可能是其高侵袭转移的关键所在。以极性倒转为切入点，对其机制进行深入研究、解析，寻找关键分子，将对IMPC的临床诊治及靶点研究提供重要依据。

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