HBV携带产妇母乳喂养对婴儿安全性的研究进展

（原载中华妇产科杂志2014年6月第49卷第6期） 

杨晨辰  吴超

       HBV感染呈全球性分布，据世界卫生组织统计，全球大约20亿人口曾经或现症感染HBV，其中约3.5亿为慢性感染。母婴传播是HBV感染的重要途径之一[1]，约有50%的慢性HBV感染来源于母婴传播，尤其是在亚洲、非洲一些乙型肝炎高发地区，很大一部分婴儿在出生前后被感染[2]。我国是乙肝人口大国，现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[3]。自1992年乙肝疫苗的接种被纳入婴幼儿计划免疫管理后，婴幼儿HBV的感染率大幅度降低[4]。

       1974年，Linneman等初次证实母乳中存在HBsAg后，HBeAg及HBV-DNA也相继在母乳中发现[5-7]，这使得HBV是否会通过母乳传播有了争议，很大一部分产妇由于担心HBV通过母乳传播给婴儿而放弃母乳喂养[8]。尽管乙肝疫苗的问世及免疫阻断技术的提高降低了婴幼儿的HBV感染率，但对于HBV携带产妇的母乳喂养是否会增加婴儿感染HBV的风险仍然有争议，没有统一的观点，值得进一步探讨。

1、母乳喂养的优势

       母乳喂养的优势已被许多学者所证实。母乳喂养减轻了低收入地区居民的经济负担，且与婴儿的患病率和生存率密切相关[9]。单一、长期的母乳喂养不仅能显著降低婴幼儿由于胃肠道及肺部感染性疾病的住院率和早期败血症的发生率[10]，且在促进婴幼儿的生长发育、提高幼儿的认知水平方面有重要作用[11]。对于母亲，母乳喂养也有许多优势。母乳喂养可以减少产后出血量，促进子宫的恢复，降低乳腺癌、卵巢癌的发病率，并有可能降低绝经期骨折和骨质疏松的发生率[12]。

2、HBsAg阳性产妇与母乳喂养

       Beasley等[13]随访了147例HBsAg阳性（未报道HBeAg是否阳性）母亲所生、未接种乙肝疫苗或乙肝免疫球蛋白的婴儿，其中92例为母乳喂养，55例为配方奶喂养，平均随访时间11个月时检测婴儿外周血中HBV血清学标志物，发现两组婴儿的HBsAg阳性率并无统计学差异（53% vs 60%，P>0.05），母乳喂养并未给婴儿带来附加的感染HBV的风险，但此研究有不足之处，由于未进行免疫预防措施，较高的垂直传播比例可能掩盖了真正从母乳喂养而感染HBV的比例。自20世纪80年代末期，HBV预防免疫实施后，De Martino等[14]观察了HBsAg阳性的84例（2例HBeAg阳性）HBV携带产妇生产的85名婴儿，22例（1例婴儿为HBeAg阳性母亲所生）为母乳喂养，63例（1例婴儿为HBeAg阳性母亲所生）为配方奶喂养，两组婴儿均联合接种了乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，一年后检测婴儿外周血HBV血清学标志物，发现母乳喂养组和配方奶喂养组的抗-HBs检出率无统计学差异（95.4%和96.8%，P>0.05），且两组婴儿血清中无一例检测出HBsAg，说明在婴儿进行预防免疫接种后，即使母亲血清HBsAg阳性，母乳喂养与配方奶喂养一致都是安全的喂养方式。

3、HBeAg阳性产妇与母乳喂养

      以上研究仅说明了血清HBsAg阳性的产妇行母乳喂养对婴儿安全性的影响，对于HBsAg、HBeAg均阳性产妇所生婴儿的HBV感染风险并未进行详细的阐述，存在不足。血清HBeAg阳性、HBV-DNA阳性是病毒复制活跃以及具有传染性的标志，且HBV-DNA在90%以上的HBeAg阳性的产妇母乳内发现[15]，因此，有学者认为HBeAg阳性的产妇不适合进行母乳喂养[16]，但并无数据显示其风险性。

      Tseng[17]等将HBV携带产妇所生170例婴儿分为两组，分别为母乳喂养组14例（9例产妇HBeAg阳性）和配方奶喂养组156例（未报道HBeAg是否阳性），两组婴儿均接种了乙肝疫苗，一年内母乳喂养组无1例感染HBV，配方奶喂养组有4例（3%）感染，两组HBV感染率并无明显统计学差异，但此研究有一定的缺陷，母乳喂养组仅14例，两组例数相差较大，不足以说明母乳喂养的安全性。但Hill等[18]随访了369例HBV携带产妇所生婴儿，均联合接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，其中101例（22例产妇HBeAg阳性）婴儿进行母乳喂养，268例（69例产妇HBeAg阳性）为配方奶喂养，两组的产妇HBeAg阳性率没有明显差异（22% vs 26%，P=0.51），母乳喂养组平均母乳喂养时间为4.9个月，在9-15个月的随访后，9例配方奶喂养的婴儿感染了HBV，而101例母乳喂养的婴儿无一感染，此研究与Tseng等研究相比，母乳喂养组婴儿样本量增大，更具科学性。近年来，Zheng等[19]对母乳喂养安全性进行了meta分析，该报道共纳入了32项研究的5650例HBV携带产妇所生的婴儿，其中2717例婴儿采用母乳喂养，2933例采用配方奶粉喂养，纳入的研究中所有婴儿均接种了乙肝疫苗和/或乙肝免疫球蛋白。meta分析结果表明与配方奶粉喂养相比，婴儿感染HBV的风险无统计学差异（RD=-0.8%，95％CI为-1.6%~0.1%，P=0.972）；另外该研究对其中16项研究中具有高HBV传染风险的产妇（HBeAg和/或HBV-DNA阳性）所生婴儿母乳喂养和配方奶粉喂养HBV感染风险进行了亚组分析，结果发现两种喂养方式的婴儿HBV感染率并无明显差异（RD=0.7%，95％CI为-2.0%~3.5%，P=0.572）。最新两项研究也发现[20-21]，HBV携带产妇所生的婴儿在接种疫苗或联合接种疫苗和乙肝免疫球蛋白后，母乳喂养组婴儿与配方奶组婴儿比较，婴儿感染HBV的比例无统计学差异。综上所述，在婴儿进行预防免疫后，即使高传染性的产妇进行母乳喂养也不会增加婴儿感染HBV的风险，因此，推荐HBV携带产妇进行母乳喂养。（以上各研究如表1所示）  

                 表1  HBV携带产妇所生婴儿不同喂养方式下HBV感染情况

 注：“—”为未报到；HBIG为乙肝免疫球蛋白；联合为乙肝疫苗+HBIG。

       早期研究[12]由于没有乙肝疫苗以及乙肝免疫球蛋白，母乳喂养组及配方奶喂养组均有多于半数的婴儿感染HBV，乳汁中的低载量病毒可能使婴儿存在潜在的感染风险，但自从免疫预防措施的推行，尽管产妇血清具有高传染性、乳汁中也存在低载量的HBV-DNA，也并未增加婴儿感染HBV的风险[14-15.18-21]，其机制目前仍未清楚。

       近年来的研究发现，乳汁中的乳铁蛋白具有抑菌活性[22]、杀菌活性[23]和抗HCV、腺病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、轮状病毒、HIV的活性[24-25]。在HBV感染的肝癌细胞内，乳铁蛋白及锌、铁饱和乳铁蛋白显著抑制了HBV-DNA的复制[26]。Garbow等则认为，初乳中少量的HBV-DNA会在胃肠道中失活[27]。这些观点在一定程度上解释了母乳喂养并未增加婴儿HBV感染率的可能机制。

4、母乳喂养与婴儿HBV免疫预防

       早期研究显示[13]，147例HBsAg阳性母亲所生的婴儿，由于未接种乙肝疫苗或乙肝免疫球蛋白， HBV的感染率高达60%。随着乙肝疫苗接种的普及化，婴儿HBV感染率明显下降，且随着乙肝免疫球蛋白的应用，由高传染性母亲所生婴儿的HBV免疫接种效率也随之提高[28-30]。产妇的早期筛查和婴儿出生后的免疫接种可以阻断约95%的新生儿HBV感染[31]。美国儿科学会建议[32]，在免疫预防的基础上，保留母乳喂养。

       Beasley等[33]对159例HBeAg阳性的HBV携带母亲所生婴儿和84例健康母亲所生婴儿进行为期2年的随访，这些婴儿出生后立即注射乙肝免疫球蛋白，在此基础上将这些婴儿分为3组进行免疫接种程序，分别为联合接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白、仅接种乙肝疫苗和仅接种乙肝免疫球蛋白，三组之间免疫有效率并无明显统计学差异（94%、71%和75%，P>0.05），说明HBeAg阳性母亲所生婴儿出生时注射过一次乙肝免疫球蛋白后，仅需常规乙肝疫苗接种即可达到免疫预防效果。Wong[34] 等将HBeAg阳性产妇所生的140例婴儿分为四组，在婴儿出生后0-6个月进行HBV免疫接种，第一组除了常规接种乙肝疫苗外，增加注射七次乙肝免疫球蛋白（一次/月），第二组接种乙肝疫苗和一次乙肝免疫球蛋白（婴儿出生时），第三组仅接种乙肝疫苗，第四组注射安慰剂（对照组），随访至6个月时，取婴儿外周血检查乙肝血清学标记物发现，对照组HBsAg阳性率与第一、二、三组实验组相比有显著差异（73.2% vs 2.9%，6.8%，21.0%，p≤0.0001），仅接种乙肝疫苗组与加用一次乙肝免疫球蛋白组（第一、二组）相比，HBV感染率亦有显著差别（p=0.03）；随访至12个月时，再次取婴儿外周血检查发现，实验组96-100%的婴儿抗-HBs阳性，且第一、二、三组实验组抗-HBs滴度并无显著统计学差异，与Beasley等的研究类似，发现即使多次注射乙肝免疫球蛋白亦没有促进抗-HBs的产生。综上所述，HBeAg阳性的HBV携带产妇所生婴儿出生后即接种一次免疫球蛋白，之后仅需常规接种乙肝疫苗即可达到免疫预防效果；对于HBeAg阴性的HBV携带产妇所生婴儿，在进行常规乙肝疫苗接种的同时，并未强调注射乙肝免疫球蛋白。

       Wang等[35]随访了230例HBV携带产妇所生婴儿，母乳喂养组和配方奶喂养组产妇的HBeAg阳性率无明显差别，在单一接种乙肝疫苗的婴儿中，母乳喂养组（33.3%的产妇HBeAg阳性）和配方喂养组（31.7%的产妇HBeAg阳性）婴儿血清抗-HBs阳性率为89.9%和73.2%（P>0.05），在接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的婴儿中，母乳喂养组（36.4%的产妇HBeAg阳性）和配方奶喂养组（34.1%的产妇HBeAg阳性）婴儿血清抗-HBs检出率无明显差异（90.9%和90.3%，P>0.05），母乳喂养并未影响免疫接种的效果。类似的研究发现[36-37]，经预防接种，母乳喂养组和配方奶喂养组的婴儿的抗体产生比例并无明显差别。

5、母乳喂养与抗病毒治疗

       哺乳期抗病毒治疗的安全性尚不明确。有报道称母乳中有一定浓度的抗病毒药物，但其口服生物利用度有限，婴儿接触到的仅为很小的浓度[38]，但仍缺乏临床研究证实其安全性。因此，对于使用药物进行抗病毒治疗的哺乳期产妇，不推荐母乳喂养婴儿。

6、小结

       我国2010年慢性乙肝防治指南[39]提出，对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白，同时在不同部位接种乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。美国疾病控制预防中心提出，HBV不通过母乳喂养、接吻、拥抱、咳嗽、食物或水、共用餐具或水杯及偶然接触传播[40]。

      HBV携带产妇所生婴儿经接种乙肝疫苗联合单次乙肝免疫球蛋白后，即使产妇血清HBsAg、HBeAg均阳性及HBV-DNA高载量（即高传染性的产妇）进行母乳喂养，也不会增加婴儿感染HBV的风险。所有婴儿(母亲HIV感染的除外)都应母乳喂养，包括慢性HBV携带母亲所生的婴儿，但当产妇乳头有病理性改变时（如破溃、出血等），应慎重母乳喂养[41]。母乳喂养亦不会影响乙肝疫苗和/或乙肝免疫球蛋白的接种效果。对于进行抗病毒治疗的哺乳期产妇，不推荐母乳喂养。

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