共生共享循环系统延缓细胞衰老 延长寿命达10%

这项研究由米国国立卫生研究院资助。

杜克健康(Duke Health)的研究人员发现，通过外科手术将年轻和年老小鼠的循环系统连接起来，这一过程被称为"异时异种共生" (heterochronic parabiosis) ，可以减缓细胞衰老，并将年老小鼠的寿命延长至多10%。小鼠共享血液循环的时间越长，其抗衰老作用越持久，揭示了年轻血液成分具有年轻化、改善生理能力、延长寿命的潜力。

米国杜克大学与杜克医学中心

动物共享循环系统的时间越长，对老年小鼠的益处就越持久。

研究发现，通过手术将年轻和年老的老鼠的循环系统连接起来，可以在细胞水平上减缓衰老，并将年老动物的寿命延长10%。

最近发表在《自然·衰老》（Nature Aging）杂志上的一项由杜克健康研究人员领导的研究发现，动物共享血液循环的时间越长，一旦两者不再联系，抗衰老的益处持续的时间就越长。

研究结果表明，年轻人从他们血液中有助于保持活力的成分和化学物质的混合物中获益，这些因素有可能被分离出来，作为加速愈合、恢复身体活力和延长老年人寿命的疗法。

资深作者James White博士是杜克大学医学院和杜克衰老中心医学和细胞生物学部门的助理教授。

研究者指出：

这是第一个证明这个被称为异时异种共生的过程可以减缓衰老的速度，这伴随着寿命和健康的延长。

White和同事们开始研究异时异种共生(通过手术将不同年龄的两只动物融合在一起，从而形成一个共享的循环系统)的益处是短暂的，还是更持久的。

杜克大学(Duke)和其他地方的早期研究证明，在三周的异种共生后，老龄小鼠的组织和细胞具有抗衰老的益处。这些研究发现，年老的老鼠变得更活跃，它们的组织显示出年轻化的证据。

研究者指出：

我们的想法是，如果我们在三周的异种共生中看到这些抗衰老的效果，如果你把它延长到12周，会发生什么呢？这大约是老鼠3年寿命的10%。

老鼠的年龄也很重要，小老鼠4个月大，大老鼠2岁。

经过两个月的随访，老年动物的生理能力有所提高，比未接受手术的动物寿命延长10%。

在细胞水平，异种共生显著降低了血液和肝组织的表观遗传年龄，并显示出与衰老相反的基因表达变化，但类似于限制热量等几种延长寿命的干预措施。

即使在脱离两个月后，年轻化的效果仍然存在。

就人类而言，这种异种共生的影响相当于让一个50岁的人与一个18岁的人配对约8年，这种影响会使人的寿命增加8年。

研究者指出：

这项实验旨在研究长期接触年轻老鼠的血液是否会对老年老鼠产生持久的影响。

为异时异种共生配对人类显然是不现实的，甚至是不道德的。其他的抗衰老策略，如热量限制，可以更好地延长小鼠的寿命。

我们的工作表明，有必要探索年轻血液循环中的哪些因素导致了这种抗衰老现象。我们已经证明，这种共享循环可以延长老年小鼠的生命和健康，接触的时间越长，变化越持久。

推动这一变化的因素是重要的，但它们还不为人所知。它们是蛋白质还是代谢物？是年轻的老鼠提供了新的细胞，还是年轻的老鼠只是缓冲了衰老的血液？这是我们接下来希望了解的。

论文：Multi-omic rejuvenation and lifespan extension on exposure to youthful circulation. Bohan Zhang, David E. Lee, Alexandre Trapp, Alexander Tyshkovskiy, Ake T. Lu, Akshay Bareja, Csaba Kerepesi, Lauren K. McKay, Anastasia V. Shindyapina, Sergey E. Dmitriev, Gurpreet S. Baht, Steve Horvath, Vadim N. Gladyshev and James P. White, 27 July 2023, Nature Aging. 

DOI: 10.1038/s43587-023-00451-9

另附：来自米国另一所大学——明尼苏达大学衰老与代谢生物学研究所（明尼阿波利斯）提供的相关信息

啮齿类动物衰老模型是研究衰老和年轻化机制的重要工具。然而，在啮齿类动物模型中，很难区分衰老的细胞自主和细胞非自主方面。异种共生是研究两个手术配对动物之间共享的循环因子的细胞非自主效应的宝贵方法。

这项技术是由保罗·伯特（Paul Bert）在19世纪60年代首创的，并一直沿用至今。在衰老领域特别有趣的是异时异种共生(heterochronic parabiosis, HP)的使用，即年轻和年老的小鼠配对在一起形成共享的血液供应。

在过去的二十年中，HP已经证明暴露于年轻小鼠的循环环境可以使老年小鼠的许多生物过程恢复活力，包括骨再生、肝发生、肌肉发生和神经发生。有趣的是，在一些报告中，这些特征在机制上与特定的血源性蛋白质(称为抗老年性因子)以及推测的相关通路相关。

相反，HP也被用于鉴定在老年小鼠中发现的促衰老因子，这些因子能够驱动年轻异时性伴侣的衰老。HP领域的这些开创性发现促使一些公司成立，这些公司要么销售“年轻血液”，要么测试年轻血浆或富集血浆组分输注对年龄相关慢性疾病的疗效。因此，HP提供了一种有用的方法来分别评估年轻和老年环境对衰老特征的影响。

衰老的一个标志是细胞衰老，这是一种由外部和内部细胞应激信号引起的细胞命运，通过包括p16INK4a/视网膜母细胞瘤蛋白和/或p53/p21CIP1在内的转录因子级联反应建立，导致基因表达、组蛋白修饰、细胞器功能、蛋白质生成增加以及深刻的形态和代谢改变的广泛变化。

相当一部分衰老细胞释放炎症因子、趋化因子、生长因子、蛋白酶、生物活性脂质、前体素、细胞外囊泡和促凝血因子，这些被称为衰老相关分泌表型或SASP，目前推测SASP可驱动体内外周或继发性衰老。

在明尼苏达大学这个研究小组的一项研究中，他们使用HP来研究细胞非自主性对小鼠衰老细胞负荷的影响。在6或20月龄小鼠的多个组织中测定了细胞衰老标志物和SASP因子，这些小鼠等时或异时配对2个月。

与年轻的同时共生(YY)小鼠相比，经典的衰老标记物p16Ink4a和p21Cip1在老年同时配对(OO)小鼠的部分组织(前脑，肾，肝，肺和胰腺)中表达显著升高。与老年同时配对(OO)小鼠相比，老年异时共生(OY)小鼠组织中p16Ink4a和p21Cip1表达降低。

令人惊讶的是，与同时对照(YY)相比，p16Ink4a和p21Cip1在年轻异时共生(YO)组织中的表达同时增加。在相同的组织中，研究者观察到类似的模式表达的SASP因子(il1 β， Il6, Mcp1和Tnfa)。MCP-1是一种负责单核细胞募集的趋化因子，也是生物衰老的替代生物标志物，他们定量检测了HP小鼠肾脏和肝脏中MCP-1的蛋白水平。

与相应对照组(YY/OO)相比，MCP-1蛋白在老年异时共生体(OY)中表达降低，在年轻异时共生(YO)中表达升高。这些衰老的变化被一些组织的复合病变评分所证实，该评分基于使用老年病理分级平台对年龄相关的组织病理学病变进行的评估。

这些发现清楚地表明，细胞衰老可能受到系统环境的影响，HP所观察到的年轻化效应可能是通过减少衰老细胞负荷来介导的。然而，值得注意的是，来自年轻共生体的循环功能性T或NK细胞也可能通过清除老年伴侣的衰老细胞来减少衰老细胞负荷。

他们的研究结果与最近提出的饱和去除(SR)模型一致，在SR模型中，衰老细胞的累积产量随着年龄的增长而线性增加，衰老细胞抑制其自身的去除。未来，应用新兴的单细胞和空间基因组学方法来更好地检测和表征衰老细胞，将有助于更好地理解细胞随年龄增长而非自主调节衰老细胞负荷的机制。

对来自HP小鼠的细胞和组织进行的最初多组学分析显示，老年异时性共生体的转录组和表观遗传时钟发生有益变化，这提示暴露于年轻因素足以使生物钟发生一定程度的逆转。此外，这些积极作用在老年HP小鼠中持续到分离后两个月。

未来的实验可能包括使用HP亲代中p16INK4a+和p21CIP1+衰老细胞的遗传模型，以研究衰老细胞在驱动年轻小鼠衰老细胞增加和组织稳态丧失中的作用。综上所述，这种通过HP研究循环因子在细胞和组织年轻化中的作用的方法仍然是有意义的，并且可以用于解决衰老中的许多关键问题。