随着PD-1单抗为代表的免疫治疗在肿瘤治疗中越来越多的应用，免疫治疗在现今已相当普遍，但大众对其毒副作用的认识及管理的熟悉程度尚不及化疗。因此，希望通过这篇介绍免疫治疗的副作用及管理的科普宣传，可以帮助病友及家属及时留意所出现的相关症状，更好地应对可能出现的风险，早期发现和处理免疫治疗的副作用。

一、免疫相关副作用的原理

了解其原理，对于理解副反应的发生、表现和处理很重要。免疫治疗时，人体的免疫系统激活，对人体自身的正常组织细胞也可能产生免疫攻击，导致免疫治疗副作用的出现。理论上来说，人体中只要有免疫细胞存在的地方，都可能会出现免疫治疗的副反应。如果免疫相关副反应未及时发现，并且继续进行免疫治疗，有可能会造成免疫损伤的进一步放大，引起致命副作用。总结来说，免疫相关副作用的种类繁多，覆盖广泛。早发现、早处理是降低严重后果的重要措施。

二、免疫相关副作用的分类及表现

按照器官系统和常见程度进行分类：

1.皮肤毒性

常见：皮疹、瘙痒；

少见：白癜风、斑秃、牛皮癣、大疱性类天疱疮等；

表现：皮肤瘙痒或皮损，多数比较轻微，对症处理的情况下不影响继续免疫治疗。

2.消化系统毒性

常见：腹泻（结肠炎）、肝炎；

少见：严重结肠炎、胰腺炎等；

表现：腹泻大多比较轻微；肝炎多为转氨酶升高，少数病人出现胆红素升高，可无合并症状；严重的结肠炎可合并发热、腹痛、水样便、黏液脓血便、虚脱、呕吐等表现；胰腺炎轻微者可仅血清脂肪酶、淀粉酶升高，严重者可出现腹痛、腰背部疼痛、发热、腹泻、休克等表现，可能威胁生命。

3.内分泌系统毒性

常见：甲减；

少见：甲亢、垂体炎、糖尿病、肾上腺功能不全等；

表现：轻度的甲减、甲亢，常无特殊不适，仅通过甲功检查发现甲状腺激素水平的异常，中重度的甲亢可能出现心慌、烦躁的表现，中重度的甲减可能出现淡漠、皮肤浮肿、乏力、便秘、嗜睡等。暴发型的甲亢、I型糖尿病、垂体炎、肾上腺功能不全则一般起病急，并且潜在致命，症状表现明显，如出现多尿、口渴、体重下降、恶心、呕吐、呼气有烂苹果味、眩晕、昏厥、乏力、发热、头痛、视觉障碍等情况。

4.呼吸系统毒性

少见：间质性肺炎、肺结节等；

表现：轻症者无不适，仅通过CT检查发现，中重度间质性肺炎可出现咳嗽、活动耐力下降、气促、呼吸困难。

5. 骨骼肌肉毒性

少见：肌炎、关节炎；

表现：肌肉疼痛、无力、关节肿胀、关节疼痛等。

6.神经系统毒性

少见：重症肌无力、多神经根炎、脑膜炎、脊髓炎、格林-巴利综合征、周围神经病变等；

表现：感觉异常、运动受限、无力、呼吸困难、头痛、昏迷等。

7.心血管系统毒性

少见：心肌炎、心律失常、心包积液、急性冠脉综合征等；

表现：轻症者无明显不适，中重度损害可出现胸闷、心慌、活动耐力下降、晕厥等表现。

8.其它少见毒性，如输注反应、血液毒性、肾损伤、眼毒性等。

三、免疫相关副作用的监测

1.出现时间

免疫治疗毒性出现的时间，总体有一定规律，对于PD-1单抗，最常见出现在免疫治疗开始后数周到3个月内，部分双抗引起的毒性发生高峰在使用1-2次治疗后。但是针对个人来说，任何时间都可能出现。本人曾在临床上见过2位病友使用PD-1单抗达2年后才分别出现I型糖尿病合并酮症酸中毒和间质性肺炎的情况。文献也有报道免疫治疗结束后出现新发毒性的罕见情况。所以，在整个治疗过程中，都需要进行适当地监测。早发现、早处理是影响免疫毒性转归的关键，部分毒性早期并无临床症状，仅能通过检验检查发现。因此，免疫治疗毒性的监测包括定期的检验检查项目和病友的自我监测。

2.检验项目

每次治疗前：血常规、生化常规（电解质、肝肾功能、磷酸肌酸等）、心电图；

每2-3月：心肌酶谱和心肌损伤指标、心脏彩超、垂体-肾上腺轴激素、甲状腺功能、脂肪酶、淀粉酶等；

每次CT/MRI疗效评价时：留意是否出现肺部炎症、胰腺肿大或渗出表现、垂体肿大或渗出表现等。

其它：合并乙肝，治疗前、出现肝酶升高时均需检测乙肝病毒DNA拷贝数；

此外，出现临床症状表现时，需加测相应指标。

临床上部分医生习惯了化疗时代的检验检查项目，可能并未定期为病友开立以上每2-3月需复查的检查项目，可定期提醒医生开立，长期监测以保障治疗安全。有的副作用如出现症状再行检验检查确诊，可能导致严重后果，比如心肌炎，出现症状再确诊和治疗的情况下，死亡率可达30-50%，而尽早通过心肌酶谱明确心肌炎的出现实现及时处理的情况下，则很少致死。

3.自我监测

主要指病友留意平时自身的不适症状、体征，如上述各种免疫相关副作用的表现。如果出现异常，一定及时与主管医生沟通。如果出现严重的不适，在与主管医生沟通的同时，需要尽快医院就诊，以及时处理部分急重症可能威胁生命的副反应。

四、免疫相关副作用的治疗

免疫治疗副作用的处理，有一些基本的规律和原则，包括对症治疗和抗炎治疗，大部分轻症者对症治疗即可，中重度毒性除了内分泌系统毒性外，可能需要用到激素抗炎处理，甚至用到一些免疫抑制剂、靶向免疫调节药。内分泌系统的毒性，免疫系统对内分泌腺体的破坏，多为不可逆的，因此激素并不能逆转毒性的发生，这种情况下如轻中度甲减常常不需要中断免疫治疗，行激素替代治疗即可。而有些可能威胁生命的内分泌系统毒性，如肾上腺危象、I型糖尿病，经过对症治疗好转后行激素替代治疗，可重启免疫治疗。具体的毒性处理需要遵循主管医生的医嘱。有一些共性的问题需要提醒病友：

1. 首先最重要的，是坚持定期监测，做到早发现早处理，实现副作用的最佳转归。

2. 激素的使用：如果使用到激素冲击治疗，一般出院后会转口服激素，切忌突然停止激素的使用，这样可能会造成免疫毒性的反跳。在口服激素过程中需要逐渐减量，越到低剂量激素时减量幅度要越小。减量过程中，如果症状再次加重或出现，可能出现了毒性的反弹，需尽快联系主治医生。整个激素的使用过程一般4周以上，有时6-8周或者更长。激素的使用过程中，注意同时使用护胃药。

3. 出现甲减、垂体炎、肾上腺功能不全、I型糖尿病等内分泌系统的毒性，这种毒性是终身存在的，因此，激素替代治疗也是终身需要使用，不能自行停用。

4. 出现严重的免疫治疗副作用（内分泌系统毒性除外），慎重再次使用免疫治疗。

5. 免疫治疗毒性的处理过程中，可能会去到相应的专科，如心血管科、神经内科等，这些科室的医生对于免疫治疗不一定很了解，如果按常规疾病处理可能耽搁最佳处理时间，影响治疗效果。因此，一方面需要告知就诊医生自已的详细病史，包括正在进行免疫治疗，另一方面也要及时与肿瘤科主管医生沟通治疗建议。

五、特殊人群的风险评估及管理

1. 当前有活动性自身免疫性疾病，特别是正在使用免疫抑制剂的病友，禁用免疫治疗。

2. 合并乙肝的病友，活动性肝炎期间不能开始免疫治疗，需要先抗乙肝病毒治疗控制肝炎。免疫治疗期间需坚持服用抗乙肝病毒药物，定期复测乙肝病毒DNA。自行停用抗乙肝药可能导致乙肝病毒激活，出现暴发性肝炎。

3. 器官移植病友使用免疫治疗会增加移植物排斥风险，需慎用。

最后，有研究发现免疫相关副反应的出现与好的抗肿瘤疗效相关，所以，请各位病友不要因为副反应的出现而过于担心和惧怕。总体来说，免疫治疗的毒性远低于化疗，病友的主观感受上比化疗舒适很多，大部分病友可能在使用免疫治疗过程中无特殊不适出现。但是，部分免疫治疗的副作用可能突发、凶险，希望各位病友做好长期监测，保障治疗安全。最后，欢迎各位病友交流咨询。