尽管遗传因素和其他内源性风险因素可能导致膝关节OA并促进疾病的进展，但必须认识到在膝关节OA的发展和进展中膝关节所增加的负荷起着至关重要的不良影响。体重的增加和周围肌肉组织强度下降均可增加膝关节的负荷。事实上平均体重在各个年龄段群体中都逐渐增加，但成年人群体中增加更显着，而且这在世界各地普遍存在，因此减轻体重应被强调作为膝关节OA治疗的组成部分。有研究表明，女性减重约5kg后，其发展为有症状的膝关节OA的风险随之降低50％。用随机对照试验的meta回归分析来评估超重的膝关节OA患者减重后，其膝关节疼痛和功能是否有变化。研究得出，在20周期间体重减轻>5.1％，或每周体重减少>0.24％的情况下，关节功能丧失的状态可以显著获得改善。相反，体重百分比变化程度与WOMAC生理功能评分变化程度和WOMAC疼痛评分之间存在显著的剂量反应关系，特别是那些体重增加≥10％的人，会有更差的WOMAC生理功能评分。不仅体重变化会影响膝关节疼痛和功能，而且还与MRI变化相关。此外，患有OA的肥胖患者即使只减去身体重量的1％，也能够减少内侧股胫骨软骨体积的丢失量。肥胖、肌力、活动水平与膝关节OA的关系复杂，很难分辨出哪一因素是导致疾病的主要因素。尽管有一些研究表明与久坐的人相比，活动水平高的人有更高的风险发展成膝关节OA，但是另外一些研究结果却显示运动对膝关节有保护作用。对于那些已经发展成为膝关节OA的患者，一份2011年的系统综述表明力量训练和活动锻练可在中等程度上减轻疼痛并可明显改善身体机能。一项2013年包括60项试验的荟萃分析表明，将运动锻炼与增强肌力、增加关节灵活性和增强有氧运动的能力结合起来的方法是管理下肢关节OA的最有效的方法。 2014年的另一项包括48项随机对照试验的系统综述和荟萃分析发现，进行有氧，耐力和功能性的锻炼在减少膝关节OA疼痛方面具有类似的作用。与2013年的荟萃分析相比，它得到的一个结论是膝关节OA的最佳运动计划应该有一个目标，并且其重点是改善有氧能力，股四头肌肌力或下肢功能，而并不是锻炼项目的简单组合。虽然这两项分析均显示锻炼对膝关节OA有积极作用，但最有益的方案仍待研究。IDEA随机临床试验包括3组，其中参与者进行强化减重（≥10％体重）或者运动（一周内3天运动，每次1小时）或者两个项目都进行。经过18个月的随机对照试验，减重组20％参与者的WOMAC疼痛评分减少为零疼痛或稍微疼痛水平，运动组中占22％，减重与运动结合组中占40％。这进一步支持减重和运动在治疗膝关节OA中都是重要的，并且两者结合比单一应用更有效。