摘要

目的  

探讨不同部位转移灶对转移性肾癌患者预后的预测价值，并对国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）评分进行改良及验证。

方法  

回顾性分析四川大学华西医院2009年1月至2019年12月218例接受系统治疗的转移性肾癌患者的病例资料，男156例（71.6%），女62例（28.4%）。平均年龄55.7（18～81）岁。体质指数（BMI）22.6（15.4～35.8）kg/m2。美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～1分168例（77.1%）。194例（89.0%）接受原发灶根治性切除术。肾透明细胞癌176例（80.7%），非透明细胞癌42例（19.3%）。国际泌尿病理协会（ISUP）分级≥3级111例（50.9%），T分期＜T3期112例（51.4%）。转移部位为肺137例（62.8%），骨47例（26.1%）、淋巴结37例（17.0%）、肝23例（10.6%）、脑12例（5.5%）。患者IMDC评分低危26例（11.9%），中危126例（57.8%），高危37例（17.0%）。48例（22.0%）接受转移灶切除术，其中肺16例（33.3%），骨9例（18.8%），腹膜后6例（12.5%），脑6例（12.5%），淋巴结转移4例（8.3%），肝脏及腹腔各3例（6.3%），对侧肾上腺1例（2.1%）。分析不同部位转移灶对患者预后的影响，及其对IMDC评分系统预测能力的影响。将转移灶信息加入IMDC评分中，根据各指标与患者预后间相关性对其赋值，构建改良IMDC评分系统，通过C-指数验证改良IMDC评分系统的预测精度，并与原IMDC评分进行比较。

结果  

患者总体中位无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为13.0个月和33.0个月。生存分析显示仅有骨（P=0.004）、脑（P=0.042）及肝（P=0.046）转移与患者OS时间密切相关，将患者分为骨/脑/肝转移组82例（37.6%）和其他部位转移组136例（62.4%）。与其他部位转移组比较，骨/脑/肝转移组一线靶向药物治疗的肿瘤反应率较差[51.2%（44/84）与73.5%（100/134），P=0.004]。多因素分析结果显示，骨/脑/肝转移组的OS显著短于其他部位转移组（25.0个月与47.0个月，P=0.039）。在IMDC评分低危（30.0个月与62.0个月，P=0.036）、中危（31.0个月与48.0个月，P=0.048）、高危（7.0个月与18.0个月，P=0.037）患者中，骨/脑/肝转移组的OS显著短于其他部位转移组，提示合并骨/脑/肝转移对转移性肾癌患者预后具有预测作用。将合并骨/脑/肝转移加入IMDC评分系统中，构建改良IMDC评分。根据改良IMDC评分将患者分为低危组（0～1分）76例、中危组（2～4分）90例和高危组（≥5分）52例，3组的中位OS分别为62.0、31.0、17.0个月（P＜0.001）。改良IMDC评分和IMDC评分预测OS的C-指数分别为0.667和0.599，差异有统计学意义（P＜0.001）。

结论  

在转移性肾癌患者中，合并骨/脑/肝转移与较短的OS时间相关。在IMDC评分低、中、高危组患者中，合并骨/脑/肝与较差的预后相关。改良IMDC评分可显著提高对转移性肾癌患者预后的预测能力。

肾细胞癌是泌尿系统常见恶性实体肿瘤之一。肾细胞癌恶性程度高、侵袭性强，且30%～40%的患者在初诊时即为转移性肾癌，患者整体预后较差。近年来，随着对肿瘤发生、发展机制研究的深入，各种新兴的抗肿瘤药物显著改善了转移性肾癌患者的预后。尽管近年来免疫检查点抑制剂对晚期/转移性肾癌系统化治疗格局形成了强有力的冲击，但以酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）为代表的靶向药物，如舒尼替尼、培唑帕尼等仍然是晚期/转移性肾癌一线治疗标准方案之一。

国际转移性肾细胞癌联合数据库（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，IDMC）评分是目前被广泛用于对转移性肾癌患者预后分组的模型，可准确预测接受靶向药物治疗的转移性肾癌患者的预后。IMDC评分根据患者卡氏体力评分（Karnofsky评分）、诊断到治疗时间是否＜1年，以及血红蛋白、中性粒细胞、血小板、血钙水平等6项指标，将转移性肾癌患者分为低危、中危、高危组，进而对其预后进行预测。然而，在IMDC评分的不同组别，尤其是在中危组中，患者的预后也存在很大的异质性，这表明IMDC评分仍有进一步改良的空间。

肾癌可发生全身转移，常见的转移部位为肺、淋巴结、骨及肝。相关研究结果表明，合并特定部位如肝、骨或中枢神经系统等转移灶的患者，其总体生存期（overall survival，OS）会显著缩短。此结果提示转移灶可能是影响患者生存的重要因素，但目前尚缺乏国内相关研究数据。因此，本研究基于四川大学华西医院转移性肾癌数据库，通过分析不同部位转移灶对转移性肾癌患者预后的影响，分析不同转移病灶对IMDC评分系统预测效能的影响，探讨不同部位转移灶在晚期转移性肾癌患者预后预测中的临床价值。

对象与方法

一、一般资料

回顾性分析四川大学华西医院晚期转移性肾癌数据库中2009年1月至2019年12月共218例患者的临床资料。男156例（71.6%），女62例（28.4%）。体质指数（body mass index，BMI）22.6（15.4～35.8）kg/m2。美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分0～1分168例（77.1%）。194例（89.0%）接受原发灶根治性切除术。肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）176例（73.6%），非透明细胞癌（non-clear cell renal cell carcinoma，non-ccRCC）42例（26.4%）。国际泌尿病理协会（International Society of Urological Pathology，ISUP）分级≥3级111例（50.9%），T分期＜T3期112例（51.4%）。异时转移106例（48.6%）。转移部位为肺137例（62.8%），骨47例（21.6%）、淋巴结37例（17.0%）、肝23例（10.6%）、脑12例（5.5%）。患者IMDC评分低危（未合并危险因素）26例，中危（合并1～2个危险因素）126例，高危（合并≥3个危险因素）37例。48例（22.0%）接受转移灶切除术，其中肺16例（33.3%），骨9例（18.8%），腹膜后6例（12.5%），脑6例（12.5%），淋巴结转移4例（8.3%），肝及腹腔各3例（6.3%），对侧肾上腺1例（2.1%）。

二、治疗及随访

患者确诊为肾癌后，立即接受一线靶向药物治疗：舒尼替尼198例（90.8%），其中5例为接受一线细胞因子治疗不耐受，在1个月内换为舒尼替尼治疗；索拉非尼17例（7.8%）治疗；培唑帕尼2例（0.9%）；依维莫司1例（0.5%）。

患者接受一线治疗后，开始规律随访，每3个月1次头胸腹部增强CT扫描，评价疾病控制情况；血常规、生化、甲状腺激素等相关实验室检查，以及系统性询问药物相关不良反应，评价用药期间安全性。118例（54.1%）因出现疾病控制不佳、用药期间发生严重不良反应（CTCAE 3～4级），接受二线药物治疗，包括：阿昔替尼87例（73.7%），舒尼替尼10例（8.5%），依维莫司3例（2.5%），索拉非尼3例（2.5%），培唑帕尼1例（0.9%）为，靶向药物联合免疫治疗14例（11.9%）。37例（31.3%）接受三线或多线药物治疗。

三、临床结局指标

根据RECIST 标准（1.1版）评估患者治疗情况，将肿瘤对药物治疗反应分为完全缓解（complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD），根据治疗反应情况计算肿瘤治疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）（CR+PR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）（CR+PR+SD）。患者无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为开始接受系统治疗至疾病进展或观察截止点的时间，其中PFS1定义为一线药物治疗开始至第1次进展时间；PFS2定义为二线药物治疗开始至第1次进展时间。OS定义为从接受系统治疗至死亡或随访结束的时间。

四、统计学方法

采用SPSS 26.0和R（3.6.2）软件处理数据，GraphPad Prism 7软件绘图。连续性变量资料以Mean±SD表示，采用独立样本t检验；计数资料采用率（%）表示，采用χ2检验。使用Kaplan-Meier进行不同组间生存资料单因素分析，将有统计学意义的变量纳入Cox多因素回归分析。采用多因素分析中与预后相关的因素构建改良IMDC模型。构建预测模型时，使用随机数字表法，将患者被分为测试组152例（70%）和验证组66例（30%）。利用测试组患者构建改良IMDC模型，然后利用验证组患者对新模型进行验证。各因素与预后间的相关性利用β相关性系数衡量，β相关性系数最小的因素赋值为1，根据患者所得总分及预后分为低危、中危、高危组。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、总体预后分析

本研究218例的总体PFS为13.0个月。其中，ccRCC患者中位PFS为14.0个月，non-ccRCC患者中位PFS为9.0个月。单因素分析结果见表1，BMI（P=0.010）、是否行肾切除（P=0.047）、ISUP（P=0.012）、T分期（P=0.030）、ECOG评分（P=0.010）、IMDC分级（P=0.012）和是否为异时转移（P=0.049）与PFS有关。多因素分析结果见表2，ISUP分级（P=0.009）和ECOG评分（P=0.001）与患者PFS显著相关。转移灶部位与患者PFS无相关性（图1A）。

218例的总体OS为33.0个月。其中，ccRCC患者中位OS为35.0个月，non-ccRCC患者中位OS为20.0个月。生存分析结果显示（表3），转移灶部位中，仅有肝转移（P=0.001）与患者PFS时间有关；另一方面，伴有骨（P=0.004）、肝（P=0.046）、脑（P=0.042）转移患者OS时间缩短，其他转移部位与患者OS无明显相关性，故在分析转移灶对预后的影响时，将患者分为骨/脑/肝转移组82例（37.6%）和其他部位转移组136例（62.4%）。生存分析结果显示，骨/脑/肝转移组总体OS短于其他脏器转移组（25.0个月与47.0个月，P=0.007）（图 1B）。多因素分析结果显示，骨/脑/肝转移与患者PFS无明显相关性（P=0.609），而与OS有明显相关性（P=0.039，表2）。

二、治疗效果

肿瘤治疗反应方面，骨/脑/肝转移组和其他部位转移组一线靶向药物治疗的疗效分别为CR 2例和4例，PR 11例和25例，SD 29例和71例，PD 40例和36例。骨/脑/肝转移组和其他部位转移组DCR分别为51.2%（44/84）和73.5%（100/134），差异有统计学意义（P=0.004）；ORR分别为15.5%（13/84）和21.6%（29/134），差异无统计学意义（P=0.261）。

三、骨/脑/肝转移对不同IMDC分组患者预后的影响

本研究IMDC低危、中危、高危组的中位PFS分别为16.0、12.0、6.0个月，差异有统计学意义（P=0.012）；中位OS分别为37.0、33.0、11.0个月，差异有统计学意义（P=0.001，图2）。

在不同IMDC分组患者中，合并骨/脑/肝转移与合并其他部位转移患者的中位OS分别为，低危组30.0个月与62.0个月（P=0.036），中危组31.0个月与48.0个月（P=0.048），高危组7.0个月与18.0个月（P=0.037，图3）。

四、改良IMDC评分的构建和验证

在原有IMDC评分基础上加入骨/脑/肝转移变量，根据各变量与OS的相关性，对每个变量进行赋值（表4），构建改良IMDC评分（图4）。根据改良IMDC评分将患者分为3组：低危组（0～1分）76例（34.9%），中危组（2～4分）90例（41.4%），高危组（≥5分）52例（23.7%）。改良IMDC评分各组的生存曲线见图5，低危、中危、高危组中位OS分别为62.0（95%CI 34.1～89.0）个月、31.0（95%CI 23.0～39.0）个月、17.0（95%CI 11.9～22.1）个月，差异有统计学意义（P＜0.001）。相关性分析结果显示，改良IMDC评分和IMDC评分预测OS的C-指数分别为0.667和0.599，差异有统计学意义（P＜0.001）。

讨论

本研究结果显示，与合并其他部位转移灶的患者相比，合并骨、脑、肝转移灶的肾癌患者，对抗肿瘤药物治疗反应率低，且总体预后较差。此结果与既往相关研究结论相符，即合并特定部位转移的肾癌患者往往预后较差。McKay等发现合并骨转移灶的患者，PFS（5.1个月与6.7个月，P＜0.0008）和OS（13.2与20.2个月，P＜0.0001）较未合并骨转移的患者显著缩短；Shuch等[18]针对合并脑转移肾癌患者预后的研究结果表明，合并中枢神经系统转移往往也预示着不良的预后，对于一般情况较好的患者，推荐针对中枢神经系统转移灶的积极手术或放疗，可显著提高患者预后。Abdel-Rahman等利用SEER数据库，比较了合并不同转移灶的肾癌患者预后的差别，结果显示合并肝转移患者的预后显著差于合并其他部位转移的患者。与之相反，一些回顾性研究结果显示，相对于合并其他部位转移的患者，肾癌合并胰腺转移的患者预后较好。国内也有研究证据表明，合并肺转移或骨转移的患者，舒尼替尼治疗效果较差[19]。总之，转移部位，尤其是肝、骨及脑转移，对肾癌患者预后有较大影响。

IMDC评分由Heng等于2009年提出后，逐渐成为临床医生预测转移性肾癌患者预后的常用方法。根据IMDC评分可以将转移性肾癌患者分为低危、中危、高危3组，进而对不同组别的患者制订相应的治疗方案。然而，越来越多的证据表明，现有的IMDC评分分组，尤其是中危组中，患者预后存在较大的异质性[13]，这说明现有的IMDC评分体系在评价转移性肾癌患者预后时仍存在一定的不足。许多研究尝试对IMDC评分进行改良，从而提高其对患者预后的预测能力。

本研究结果显示，在不同IMDC分组中，合并骨/脑/肝转移的患者中位OS显著缩短。所以，我们认为骨/脑/肝转移也是影响转移性肾癌患者预后的重要因素。因此，我们将骨/脑/肝转移加入原有的IMDC评分系统中，并根据每个指标与患者OS的相关性，为每个指标赋值，构建了改良IMDC评分。改良IMDC评分系统与原IMDC评分相比，在患者具体分组方式上有所不同。对于仅合并有1项与预后相关性较弱的指标（如初诊到接受系统治疗时间＜1年、中性粒细胞水平升高、血小板水平升高）的患者，与未合并任何与预后相关指标的患者预后相近，均被分至低危组，而不是传统IMDC评分认为的中危组。同理，对于传统IMDC评分中危组的患者，如同时合并有Karnofsky评分＜80及贫血，其预后与高危组患者相近，在改良IMDC评分系统中被归为高危组。在对患者进行重新分组后，改良IMDC评分较传统IMDC评分而言，其对患者预后的预测精度有所提高，更能准确反映患者生存情况。

总体而言，本研究尽管只纳入了单中心临床随访数据，样本数较少，但生存分析结果仍提示骨/脑/肝转移对肾癌患者预后的影响，且在不同的IMDC分组患者中，合并骨/脑/肝转移均与较短的OS时间相关。据此，我们将骨/脑/肝转移作为转移性肾癌患者预后的一个预测因素，加入IMDC评分中，形成了改良IMDC评分系统。相对于传统IMDC评分系统而言，改良评分系统对转移性肾癌患者的预后分组方式有所不同，且对预后预测效能有所提高。

在转移性肾癌患者中，合并骨/脑/肝转移患者的预后往往较差。骨/脑/肝转移可作为预测转移性肾癌患者预后的参考指标，且再将其加入传统IMDC评分系统构建的改良IMDC评分可对转移性肾癌患者的预后做出更加精确的预测。

肾细胞癌是泌尿系统常见恶性实体肿瘤之一[1-2]。肾细胞癌恶性程度高、侵袭性强，且30%～40%的患者在初诊时即为转移性肾癌[3-4]，患者整体预后较差。近年来，随着对肿瘤发生、发展机制研究的深入，各种新兴的抗肿瘤药物显著改善了转移性肾癌患者的预后。尽管近年来免疫检查点抑制剂对晚期/转移性肾癌系统化治疗格局形成了强有力的冲击[5-7]，但以酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）为代表的靶向药物，如舒尼替尼、培唑帕尼等仍然是晚期/转移性肾癌一线治疗标准方案之一[8-10]。

国际转移性肾细胞癌联合数据库（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，IDMC）评分[11]是目前被广泛用于对转移性肾癌患者预后分组的模型，可准确预测接受靶向药物治疗的转移性肾癌患者的预后。IMDC评分根据患者卡氏体力评分（Karnofsky评分）、诊断到治疗时间是否＜1年，以及血红蛋白、中性粒细胞、血小板、血钙水平等6项指标，将转移性肾癌患者分为低危、中危、高危组，进而对其预后进行预测。然而，在IMDC评分的不同组别，尤其是在中危组中，患者的预后也存在很大的异质性[12-13]，这表明IMDC评分仍有进一步改良的空间。

肾癌可发生全身转移，常见的转移部位为肺、淋巴结、骨及肝。相关研究结果表明，合并特定部位如肝、骨或中枢神经系统等转移灶的患者，其总体生存期（overall survival，OS）会显著缩短[14-17]。此结果提示转移灶可能是影响患者生存的重要因素，但目前尚缺乏国内相关研究数据。因此，本研究基于四川大学华西医院转移性肾癌数据库，通过分析不同部位转移灶对转移性肾癌患者预后的影响，分析不同转移病灶对IMDC评分系统预测效能的影响，探讨不同部位转移灶在晚期转移性肾癌患者预后预测中的临床价值。

原创声明

《中华泌尿外科杂志》