关于mRCC的前线疗法，EAU肾细胞癌最新指南指出：派姆单抗加阿昔替尼和纳武单抗加易普利姆玛是mRCC前线治疗的新护理标准。但对于纳武单抗加易普利姆玛或派姆单抗加阿昔替尼一线治疗难治性患者，目前尚缺乏相关随机研究数据，且可用的队列有限。

本文作者对不适合免疫治疗的患者进行了详细讨论，介绍了几种可行方案的适用条件，并强调了风险分层、多学科建议的引入，以及在做出决策之前评估患者接受免疫疗法的资格的重要性。以下为对Primo Lara教授报告的详细介绍。

Lara医生在演讲前首先强调了mRCC治疗的三个主要原则：

1.目标是治愈或延长寿命。

2.免疫疗法可提供获得治愈的最佳机会。

3.血管生成在整个透明细胞RCC的自然病程中都是活跃的。

对于mRCC患者，Lara医生强调了一个决策树，该决策树根据多学科肿瘤委员会对患者的风险分层、主动监测的适用性以及减瘤手术的作用进行的评估所确定。在评估系统治疗选择时，最初的决策应基于患者是否有资格接受免疫疗法和检查点抑制剂治疗。患者的风险分层根据疾病风险类别确定。

然后，Lara医生强调了Heng标准（IMDC风险分层）对于评估接受VEGF靶向治疗患者预后方面的价值。值得注意的是，低危患者的中位总生存期为37个月，中危患者为28个月，高危患者为9.4个月。

然后，Lara医生回顾了最初制定治疗决策的过程中比较重要的几个步骤。

首先，Lara医生对适合接受主动监测的mRCC患者进行了评估。他重点介绍了Rini医生进行的一项II期研究的数据，该研究对22例无症状mRCC患者接受监测的时间进行了评估。中位至开始治疗（因出现症状发展）的时间为14.9个月。

然后，Lara医生讨论了减瘤性肾切除术的相关问题。他首先介绍了CARMENA试验的数据，该研究表明，在中危或高危mRCC患者中，单纯舒尼替尼并不劣于减瘤性肾切除术联合舒尼替尼。然而，在他看来，减瘤性肾切除术的候选患者资格应根据患者的个体疾病风险，并加入多学科肿瘤委员会的建议以进行确定。Lara医生认为，大多数疾病风险较低的患者，以及一些中危疾病风险患者仍是减瘤性肾切除术的候选患者。另外，那些肿瘤较大或有症状的患者，以及转移负荷较低的患者，仍是减瘤性肾切除术的首选候选患者。相反，许多中危患者以及几乎所有高危患者应首选系统疗法。

还可以考虑对mRCC患者进行转移灶切除术（Metastatasectomy）。但是，Lara医生提醒到，由于支持该方法的证据水平较为有限，因此应仅对经仔细筛选的患者进行转移灶切除术。最有可能从该手术中获益的患者包括身体状况良好、具有孤立性或寡转移性疾病、肾切除术后两年或更长时间内无疾病、无淋巴结受累以及仅肺部转移的患者。

在考虑系统治疗时，Lara医生强调了可考虑采用单药治疗的多个原因，包括治疗方案简单（simplicity）、成本更低（lower cost）、耐受性好（tolerability）、依从性好（adherence）以及药物之间相互作用更少（reduced drug-drug interactions）。

早期，单药疗法一直是护理标准，经常使用的药物有血管生成抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂和免疫治疗药物。后来，贝伐单抗联合干扰素是获得FDA批准的唯一联合疗法。

但是，在过去的几年中，又有许多种联合治疗方案已被证明是有益的，其中大多数已获得FDA批准：纳武单抗+普利姆玛、派姆单抗+阿昔替尼、阿韦鲁单抗+阿昔替尼、乐伐替尼+依维莫司和卡博替尼+纳武单抗。且其中许多已成为护理标准。

Lara医生总结到，2020年mRCC患者一线治疗的护理标准以基于免疫疗法的联合治疗为中心，且应对大多数患者考虑采用这种方法。目前，已有I级证据支持使用免疫疗法-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗（所有风险组中的派姆单抗-阿昔替尼；所有风险组中的阿韦鲁单抗-阿昔替尼；以及结果未定的纳武单抗-卡博替尼），以及两种免疫治疗药物的联合使用（中危和高危患者中的纳武单抗-易普利姆玛）。

但是，重要的是，要考虑那些不符合免疫治疗条件的患者，包括患有活动性自身免疫性疾病、有实体器官移植史、需要接受超生理剂量的皮质类固醇、接受慢性免疫抑制治疗的患者，以及具有特定偏好（例如拒绝静脉注射药物）的患者。

相反，Lara医生强调了可以考虑使用检查点抑制剂单药治疗的患者。尽管仅有较少患者符合此类别，但对于不符合包含血管内皮生长因子受体（VEGFR）-TKI的联合治疗条件或拒绝接受该治疗，或不愿意接受易普利姆玛的患者，可以考虑采用检查点抑制剂单药治疗。有关这种方法的初步数据表明，该方法的客观缓解率为34-36％，无进展生存期为7-8个月.

然后，Lara医生讨论了高剂量白细胞介素- 2（IL2）单药治疗的问题。尽管在引入TKI之前，IL2是一种标准方法，但某些指南仍将其作为单一疗法的选择。Lara医生认为，几乎不考虑对患者使用这种方法，但考虑使用时，应仅对身体状况良好且终末器官功能正常的健壮患者使用，因为他们具有长期生存的潜力。但是，应该指出的是，这种方法需要住院护理，且可能会有较高的毒性。

此外，尽管mTOR单一疗法（和替西罗莫司）获得FDA批准可用于mRCC一线治疗，但是，Lara医生认为，有较少的理由支持将其用于一线治疗。

最后，Lara医生考虑了何时提供VEGFR-TKI单药治疗的问题。他着重介绍了四种情况：不符合免疫治疗条件的患者、拒绝接受免疫治疗的患者、对免疫治疗不耐受的患者，以及特定患者。这些特定患者包括仅有骨转移的患者、具有非透明细胞组织学的患者以及一些低危患者。对于低危疾病，CheckMate214试验表明，与纳武单抗联合易普利姆玛相比，接受舒尼替尼的患者具有更高的客观缓解率和更长的无进展生存期。

同样，在KEYNOTE-426试验中，对于低危患者组，与舒尼替尼相比，派姆单抗联合阿昔替尼没有总生存获益或无进展生存获益。

总之，Lara医生强调了风险分层、多学科建议的引入，以及在做出决策之前评估患者接受免疫疗法的资格的重要性。并指出，对于大多数患者，基于免疫治疗的联合疗法应被视为治疗标准，而单一疗法仅限于一小部分患者亚组，且这一小部分患者正在逐渐减少。

讲者：Primo Lara，加州大学戴维斯分校综合癌症中心

撰稿：Christopher J.D. Wallis，范德堡大学医学中心

文献信息：

1.https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-virtual-2020/123758-frontline-therapy-for-mrcc-is-two-better-than-one.html