抗血小板联合抗凝药降低动脉粥样硬化患者风险

抗血小板和抗凝药物作用于凝血系统的不同部位。抗血小板药物通常适用于动脉粥样硬化患者。抗凝药物主要用于心房颤动、静脉血栓栓塞或机械心脏瓣膜患者。在某些临床情况下，可联合抗血小板和抗凝治疗。

最近的情况是为降低动脉粥样硬化患者的风险而采用更强化的抗血栓治疗，以及为有长期抗凝适应证的患者临时加用抗血小板药物。心房颤动患者在冠状动脉介入治疗后通常需要临时联合抗血小板和抗凝药物。在高危动脉粥样硬化患者中，小剂量利伐沙班联合阿司匹林可减少主要不良心血管事件(心肌梗死、卒中、心血管原因死亡)和主要不良肢体事件。

但每种抗血小板和抗血栓药物的联合用药都会增加出血风险。因此，有必要对每例患者的血栓形成和出血风险进行仔细评估。

血液凝固是一个非常复杂的系统。血小板活化和聚集以及纤维蛋白生成在这一过程中至关重要。阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等药物是血小板聚集的抑制剂。维生素K拮抗剂(VKAs)、因子X抑制剂(阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班)和达比加群可抑制纤维蛋白生成。然而，必须记住，对一方的每一种干预都会对另一方产生副作用。

抗血小板和抗凝药可联合应用，例如，对于有动脉粥样硬化的高危患者，可使用小剂量利伐沙班(2.5mg bd)和阿司匹林。此外，有抗凝适应证的患者在冠状动脉或外周介入治疗后可能需要加用数月的抗血小板治疗。在特殊情况下，如重度抗磷脂抗体综合征(APS)患者，也可讨论联合应用抗血小板和抗凝药物。

然而，应该始终记住，多种抗血栓药物会导致出血风险增加。因此，必须仔细评估联合抗血小板和抗凝药物的适应证和持续时间。

冠状动脉或外周动脉粥样硬化患者发生心血管事件的风险增加。抗血栓药物被推荐用于这些患者，因为主要不良心血管事件(MACE; 卒中、心肌梗死、心血管死亡)和主要不良肢体事件(MALE; 大截肢，急性肢体缺血)明显减少。

不同的研究已经评估了更强化的抗血栓治疗的影响。例如，在CHARISMA(氯吡格雷用于高动脉粥样硬化血栓形成风险和缺血稳定、管理和避免)试验中，阿司匹林100mg和氯吡格雷75mg双联抗血小板治疗显示，有症状的动脉粥样硬化疾病患者的MACE略有减少。

PEGASUS(阿司匹林背景下替格瑞洛与安慰剂比较，在既往心脏病发作患者中预防心血管事件)研究表明，急性心肌梗死后长期使用替格瑞洛和阿司匹林12个月以上有益。在本试验中，对于MACE和男性PAD患者亚组，Vorapaxar也有有益作用。

TRA 2°P(在动脉粥样硬化患者中评估Vorapaxar预防心脏病发作和卒中的效果的试验，trial to Assess the Effects of Vorapaxar In Preventing Heart Attack and Stroke In patients with Atherosclerosis) 研究在心肌梗死、卒中或PAD患者中检验了在单药或双联抗血小板治疗基础上加用Vorapaxar的效果。

由于不良反应，卒中臂被提前停药。心肌梗死后患者或PAD患者的MACE(次要终点)减少，但出血风险大幅增加。总之，使用多种抗血小板药物进行更强化的抗血栓治疗可减少动脉粥样硬化患者的MACE和MALE事件，但出血并发症降低了这一获益。

几年前，研究者通过阿司匹林联合VKA华法林对联合应用抗血小板和抗凝药可能对二级预防有益的假设进行了检验。但是，在PAD患者中进行的华法林抗血小板血管评估试验(WAVE，华法林抗血小板血管评估试验)等研究失败了，因为它们不能证明出血风险大幅增加可减少事件。

在急性冠脉综合征患者中，与依诺肝素相比，磺达肝癸钠在抗血小板治疗的基础上降低了大出血和死亡率(第五组织评估急性缺血综合征策略的研究)。ATLAS ACS（急性冠脉综合征患者标准治疗加用抗Xa疗法可降低心血管事件） TIMI 51试验首次评估了小剂量利伐沙班和阿司匹林的联合治疗。

在这项研究中，超过15,000例急性冠脉综合征患者接受了安慰剂、利伐沙班2.5mg或利伐沙班5mg每日2次联合阿司匹林100mg治疗。利伐沙班使MACE风险降低了16%，使支架内血栓形成减少了31%。利伐沙班组的大出血发生率显著较高，但致死性出血发生率未增加，尤其是极低剂量组。

COMPASS(使用抗凝策略的人群的心血管结局，Cardiovascular OutcoMes for People Using Anticoagulation StrategieS) 研究在稳定型动脉粥样硬化患者中检验了这一理念。COMPASS试验了阿司匹林联合小剂量利伐沙班(2*2.5mg)治疗冠心病、PAD和颈动脉狭窄(CAS)患者。

全组27,395例患者的MACE发生率显著降低。包括4,129例外周动脉粥样硬化(PAD或CAS)患者的亚组分析显示MACE和MALE事件均显著减少。正如预期的那样，与安慰剂相比，联合治疗显著增加了大出血，但积极作用超过了这些副作用。

在COMPASS研究中，外周血管和多血管动脉粥样硬化患者可被确定为高危人群。VOYAGER PAD（外周动脉疾病血管内或外科肢体血运重建中ASA[阿司匹林]联合利伐沙班的血管结局研究）研究仅纳入了外周血运重建后的PAD患者。本研究是一项随机对照试验，共纳入6,564例成功行手术或腔内下肢血运重建的患者。

所有患者均接受阿司匹林100mg治疗，并被随机分配接受每日2次、每次2.5mg利伐沙班或安慰剂治疗。经过3年的随访，与安慰剂组相比，小剂量利伐沙班组的主要疗效终点(MACE或MALE)显著降低，主要是由急性肢体缺血减少引起。

利伐沙班组和安慰剂组的主要安全性结局(TIMI[心肌梗死溶栓]大出血)发生率分别为2.7%和1.9%，差异无统计学意义(p=0.07)。允许使用75mg氯吡格雷进行长达6个月的额外治疗。在使用氯吡格雷75mg的患者亚组中，治疗组间无显著差异。在阿司匹林和小剂量利伐沙班的基础上加用氯吡格雷超过30天的患者出血并发症明显增加。

COMPASS研究表明，在不同血管区域的动脉粥样硬化患者中，小剂量利伐沙班和阿司匹林联合治疗显著减少了心血管和肢体事件。在VOYAGER PAD研究中，在外周血运重建后的患者中，联合应用这些抗血小板和抗血栓药物显著减少了MACE和MALE事件。

出血风险必须牢记，尤其是在治疗的第一个月胃肠道出血，但从长期来看，大多数患者的获益超过了初始风险。因此，最新指南推荐阿司匹林联合低剂量利伐沙班，尤其是对于心血管事件高危和出血风险低的患者。

总之，抗血小板和抗凝药物联合应用在不同适应证中有一定的应用价值。对于有抗凝适应证的患者，可能需要在冠状动脉或外周介入治疗后加用抗血小板药物数月。在动脉粥样硬化高危患者中，小剂量利伐沙班和阿司匹林通过减少MACE和MALE事件改善预后。

抗血小板和抗凝药的每一种联合用药都会增加出血风险。因此，在权衡血栓和出血风险的情况下，必须仔细评估联合抗血小板和抗凝药物的适应证和持续时间。