天津市肿瘤医院    张超

溶骨性骨转移机制

乳腺癌是诱导破骨性骨转移最常见的癌症[1]。溶骨性病变是破骨细胞通过肿瘤细胞释放的几种破骨因子如白细胞介素-1（IL-1），IL-6，IL-11，巨噬细胞炎症蛋白1a（MIP1a），M-CFS （巨噬细胞集落刺激因子） ，PDGF（血小板衍生因子），RANKL（核因子-kB受体活化因子配体）和PTHrP（人甲状旁腺激素相关蛋白）介导的。与软组织和原发肿瘤部位的转移相比，PTHrP在骨转移中的表达更高，是促进溶骨性病变的关键。PTHrP和其他破骨细胞生长因子，如PGE2（前列腺素E2），IL-1和IL-6，通过诱导成骨细胞和基质细胞产生RANKL并降低OPG水平来增加破骨细胞活性。骨吸收之后，储存在骨基质中的几种生长因子，如TGF-β，PDGF，IGF-1和FGF[2]被释放，并在溶骨性转移中建立恶性循环。

在骨微环境中，由矿化骨基质释放的TGF-β通过激活TGF-βII型受体和调节性Smad蛋白支持肿瘤和局部细胞增殖. TGF-β还抑制T细胞的增殖和自然杀伤细胞的活性以抑制免疫系统。另外，TGF-β通过激活肿瘤细胞中的自身磷酸化来促进溶骨性转移的恶性循环[1]. 肿瘤细胞激活后扩散增长并产生PTHrP。IGF-1和细胞外Ca2 +也参与这种恶性循环. 此外，血小板释放TGF-β并直接与肿瘤细胞相互作用。这种相互作用增强了肿瘤的侵袭和转移。由血小板分泌的TGF-β和血小板源溶血磷脂酸（LPA）也促进破骨细胞活化和骨的再吸收。“恶性循环”的描述为干预治疗提供了一个强大的基础。抑制恶性循环似乎是阻止肿瘤进展和骨转移的一个有效方法。一些研究把目标集中于TGF-β，通过使用TGF-β受体Ⅰ（TGF-βRⅠ）抑制剂，得出TGF-β在许多中肿瘤类型的转移中发挥了关键的作用。

在成骨细胞和破骨细胞在骨重建中的作用。成骨性骨转移：肿瘤细胞释放出几种生长因子，如内皮素-1（ET-1），TGF-β，IGF-1，成纤维细胞生长因子（FGF），PDGF和细胞外因子，通过促进肿瘤细胞的侵袭能力和增加其他生长因子和细胞因子的活性参与骨转移[3]。此外，尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）和前列腺特异性抗原（PSA）也可增加成骨细胞活性并抑制破骨细胞。溶骨性骨转移：溶骨性病变的形成是由破骨细胞通过肿瘤细胞释放的几种破骨细胞形成因子介导，如白细胞介素-1（IL-1），IL-6，IL-11，巨噬细胞炎性蛋白1a（MIP1a），M-CFS，PDGF，RANKL和PTHrP。PTHrP和其他破骨细胞形成因子，如PGE2，IL-1和IL-6，通过诱导成骨细胞和基质细胞产生RANKL并降低OPG水平，从而提高破骨细胞活性[4]。RANK信号传导促进破骨祖细胞的分化并刺激骨吸收。骨再吸收后，存储在骨基质中的几种生长因子如TGF-β，PDGF，IGF-1和FGF被释放并在溶骨性骨转移中建立恶性循环。此外，血小板释放TGF-β并直接与肿瘤细胞相互作用，增强了肿瘤的侵袭和转移能力。由血小板分泌的TGF-β和血小板源溶血磷脂酸（LPA）也促进破骨细胞活化和骨吸收[5]。

参考文献

1. Zhang L, Qu J, Qi Y, Duan Y, Huang YW, Zhou Z, Li P, Yao J, Huang B, Zhang S, Yu D. EZH2 engages TGFβ signaling to promote breast cancer bone metastasis via integrin β1-FAK activation. Nat Commun. 2022 May 10;13(1):2543.

2. Yin X, Teng X, Ma T, Yang T, Zhang J, Huo M, Liu W, Yang Y, Yuan B, Yu H, Huang W, Wang Y. RUNX2 recruits the NuRD(MTA1)/CRL4B complex to promote breast cancer progression and bone metastasis. Cell Death Differ. 2022 May 9. doi: 10.1038/s41418-022-01010-2.

3. Riffel RM, Göbel A, Rachner TD. Bone Metastases: From Mechanisms to Treatment. Semin Oncol Nurs. 2022 Apr 23:151277. doi: 10.1016/j.soncn.2022.151277.

4. Bortolin A, Neto E, Lamghari M. Calcium Signalling in Breast Cancer Associated Bone Pain. Int J Mol Sci. 2022 Feb 8;23(3):1902.

5. Psaila B, Lyden D, Roberts I. Megakaryocytes, Malignancy and Bone Marrow Vascular Niches. J Thromb Haemost 2012;10:177-188.