01 DS-8201，HER2今年最闪耀的星北京大学肿瘤医院放疗科徐刚北京大学肿瘤医院放疗科徐刚

今年一大看点就是HER2新型药物DS-8201的DESTINY-Breast01研究，采用DS-8201后线治疗晚期HER2阳性晚期乳癌患者，有效率高达60.9%！HER2阳性乳癌类型占比20%左右，多线治疗耐药的后线患者的可用药物少之又少，DS-8201是一种HER2靶向与化疗偶联的ADC型药物，药理作用优于T-DM1（高细胞膜穿透性及连接物优化），在临床研究中表现出强劲的后线挽救能力。在纳入的中位线数位6线，赫赛汀和T-DM1均需耐药的重度治疗的HER2阳性乳癌耐药后，接受DS-8201治疗，可以获得60.9%的有效率！

而该药还有胃癌数据、结直肠癌数据、肺癌数据、胆管癌。还有与K药联合，让人期待！

02.K药挑战三阴乳癌！

晚期乳癌的首个研究就是KEYNOTE355研究结果呈现，K药+化疗挑战晚期三阴乳癌一线，但是PDL1≥10%患者产生PFS提升。K药+化疗组较单纯化疗组，PFS显著提升，分别为9.7:5.6个月，P=0.0012另一研究提示TMB预测作用。

K药在三阴乳癌的KEYNOTE119研究显示，TMB是预测K药+化疗在三阴乳癌优势人群的指标，TMB≥10的患者组，K药+化疗的疗效明显优于K药组。但TMB＜10的患者组，K+化疗与单纯化疗疗效无差异。

03 吡咯替尼三线地位落定，碾压拉帕替尼方案

吡咯替尼是国产研发的HER2的小分子药物，III期PHOEBE研究探讨了包含赫赛汀方案在内的二线方案耐药后的晚期乳癌患者，分别接受吡咯替尼+卡培他滨治疗或传统标准拉帕替尼+卡培他滨治疗。结果显示，主要研究终点PFS，吡咯替尼组明显高于拉帕替尼组，分别为12.5个月：6.8个月[95% CI 0.27–0.56]; P,0.0001)。在赫赛汀耐药的患者中，吡咯替尼组PFS也明显优越，12.5：6.9个月。有效率分别为67.2%：51.5%。最常见的3级以上不良反应是腹泻（30.6%：8.3%）和手足综合征（16.4%：15.2%）。该试验的披露，将动摇拉帕替尼的三线治疗地位，吡咯替尼以全新的疗效优势更替，但不良反应方面需要控制。

04 出现一个强势脑转移控制药物方案，tucatinib

Tucatinib是一种小分子的HER2抑制剂，HER2CLIMB研究纳入了经治的脑转移HER2+晚期乳癌患者，以2:1的比例随机分组至tucatinibb+赫赛汀+卡培他滨组或单纯的赫赛汀+卡培他滨组。结果显示，ORR上，tucatinib组翻倍，47.3%：20%。中枢病灶的PFS上，两组分别为9.9:4.2个月，下降了68%的中枢进展风险。在OS上，两组分别为18.1:12个月，下降了42%的死亡风险。该研究证实了tucatinib的加入，能为晚期重度治疗的脑转移的HER2阳性乳癌患者带来更高的中枢控制疗效和总生存，。

05 PI3K抑制剂可作为CDK4/6抑制剂药物耐药后的突破点

PI3K抑制剂Alpelisib基于SOLAR1研究，奠定了其在PIK3CA突变HR+乳癌患者的地位，成为了内分泌治疗耐药后新的突破方向。本次ASCO着重探讨了PI3K在CDK4/6抑制剂耐药后的使用。

PIK3CA突变发生在40%以上的HR+HER2阴性的晚期乳癌患者中，与较差的临床预后息息相关该研究纳入了CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂耐药后的PIK3CA突变的HR+的HER2-的晚期乳癌患者。主要研究终点达到，6个月的无进展生存率为50.4%。

06  一些新奇的后线治疗方案

1.仑伐替尼联合来曲唑治疗经治HR+晚期乳癌患者。

纳入33例既往经治的HR+晚期乳癌患者，既往中位治疗线数是5线，87.9%接受过内分泌治疗，75.8%接受过内分泌治疗+CDK4/6抑制剂，75.8%接受过化疗。入组患者接受仑伐替尼治疗2周+仑伐替尼/来曲唑长期维持的治疗，至疾病进展。结果显示，有效率为33.3%，疾病控制率为45.5%，DOR为11.5个月，12个月的PFS率为27.2%。为晚期后线HR+乳癌提供了新的可用方案。

2.卡博替尼治疗HR+骨转移乳癌患者

卡博替尼是一种多靶点的抑制剂，该研究纳入了既往接受治疗的HR+的骨转移的晚期乳癌患者，接受卡博替尼（先100mg后60mg）的治疗。结果提示达到主要研究终点，38%的骨转移患者出现PR疗效，12%患者骨转移稳定。中位PFS和OS分别是4.3个月和19.6个月。且骨转移的控制情况与OS密切相关，12周骨转移控制的患者组比未控制组更长，分别为24.2个月：13.3个月。提示卡博替尼对于HR+乳癌患者的骨转移治疗有良好的疗效，并会影响到生存时间。

3.帕唑帕尼联合内分泌药物治疗HR+晚期乳癌

帕唑帕尼是抗血管为主的多靶点小分子抑制剂，纳入既往内分泌治疗耐药的患者，进行阿帕替尼+来曲唑/阿那曲唑治疗，结果显示，12周的临床获益率为246.4%，24周的疾病获益率为25%。中位PFS为12周。为HR+乳癌后线治疗提供新方案。

07 PARP抑制剂持续扩延

1.TBCRC048研究：奥拉帕利单药治疗DDR通路基因突变的晚期乳腺癌患者。

奥拉帕利在胚系BRCA1/2突变乳癌的后线挽救治疗获得FDA批准。而与BRCA1/2功能相似的基因，DDR通路上的众多基因突变（PALB2、ATM、CHEK2等），分为胚系或体系突变，能否从奥拉帕利中获益呢？结果显示，组别1（胚系突变患者），有效率为29.6%，组别2（体系突变），有效率为38.5%。达到预期终点。但疗效在sBRCA1/2 or gPALB2 基因突变中可见，但对于 ATM或CHEK2基因未有疗效显示。

2.SWOG S1416研究：PARP抑制剂联合顺铂治疗胚系突变的三阴乳癌患者。

结果显示，在顺铂基础上加上PARP抑制剂veliparib，在BRCA类似组，可以显著提高PFS，5.7 vs 4.3月， HR=0.58; p=0.023, 1 年PFS 20% vs7%). OS也有提升 ， 13.7 vs 12.1月, HR=0.66; p=0.14)。有效率 ORR (45% vs 35%, p=0.38) ，提示PAPR抑制剂在此类人群的价值。

08 免疫药物们还在研究中，乳癌的免疫用药K药+T-DM1治疗经治HER2+晚期乳腺癌患者