首先，说一下叶酸的重要性。叶酸的水平影响叶酸代谢和同型半胱氨酸（Hcy）代谢。5-甲基四氢叶酸减少，影响多种重要物质的合成，从而造成妊娠相关疾病和新生儿缺陷；同型半胱氨酸升高，损害血管内皮细胞，作用于敏感的胚胎神经细胞引发先天畸形。叶酸代谢异常会导致心脑血管疾病，包括妊娠期高血压，精子卵泡质量异常的不孕不育，复发性流产，神经管畸形、先心病、唇腭裂等出生缺陷，以及肿瘤发生以及诸如甲氨蝶呤、5-FU等药物的治疗效果（图1，图2）。

其次，说一下叶酸的相关检测。目前，叶酸检测有叶酸利用能力基因（MTHFR）C677T检测和红细胞叶酸浓度检测。MTHFR是叶酸和同型半胱氨酸代谢途径中的关键酶，而C677T突变是对MTHFR基因活性影响最大的。这种多态性改变会导致MTHFR热稳定性和酶活性降低。若个体携带CC基因型，MTHFR活性为100%，则携带CT基因型的活性为67%，TT基因型活性只有25%。高水平叶酸，各基因型个体内Hcy水平无差异；低水平叶酸，TT基因型内Hcy水平明显升高;当叶酸摄入量相同时，TT基因型个体内叶酸水平是低于其他基因型的，TT基因型摄入叶酸比其他良性高1.4倍才可以使其叶酸水平基本一致。因此个体化补充叶酸尤为重要。

重点说一下该如何补充叶酸。根据2017年最新指南针对不同人群给出叶酸补充建议（图3）。例如有神经管缺陷生育史的，在孕前1月每日补充4mg叶酸；无高危因素的，每日补充0.4-0.8mg叶酸；高Hcy血症妇女，每日至少补充5mg叶酸至Hcy水平正常才可备孕。根据MTHFR不同基因型，叶酸亦有个体化补充建议（图4）。根据研究，当红细胞叶酸浓度超过1000nmol/L时，神经管缺陷发生率降至最低。不管基因型如何，两个具有相似的血红细胞叶酸浓度分布的人群都存在类似的神经管缺陷风险。所以我们在检测叶酸基因型时，同时也要检测叶酸浓度。

最后，提醒大家，最好在孕前3个月就开始叶酸检测和补充叶酸，这样在怀孕时叶酸才能达到稳定水平，才能降低出生缺陷的发生率。

参考文献

1. Giulia F. Del Gobbo, E. Magda Price, Courtney W. Hanna and Wendy P. Robinson. No evidence for association of MTHFR 677C>T and 1298A>C variants with placental DNA methylation. Clinical Epigenetics (2018) 10:34 

2. Krista S Crider geneticist, Owen Devine statistician, Ling Hao laboratorian, et al. Population red blood cell folate concentrations for prevention of neural tube defects: bayesian model. BMJ 2014;349:g4554 

3. 方绮雯，刘振球，王俊等。孕母 MTHFR 基因多态性与子代出生缺陷 关系的研究进展。中国预防医学杂志，2017，18 （2 ）：140-143