胆囊癌预后不良，1997-2001 年上海市390 例胆囊癌切

除病人5 年存活率仅31.3%~ 40.7%［1］。文献报道胆囊癌在

明确诊断时80%有局部浸润或远处转移，30%病人于术中

发现转移而终止切除。有症状胆囊癌病人中位生存期小

于半年，整体5 年存活率低于5%。法国外科协会统计724

例胆囊癌病人的中位生存期为3 个月，1 年存活率为14%。南京医科大学第二附属医院普外科徐凛峰

胆囊癌潜在的危险因素有胆石病、饮食、肥胖、女性及其多

次生育、肝胆系统解剖异常以及遗传性分子异常等。认识

胆囊癌发病因素的意义在于防治胆囊癌，尤其是评估预防

性胆囊切除的必要性。

早在19 世纪末就认识到胆囊癌病人同时存在胆囊结

石。20 世纪30 年代，Graham 根据69%~100%胆囊癌病人有

胆囊结石、4.5%~14.0%胆石病人发生胆囊癌的现象，提出

胆囊结石与胆囊癌相关，并建议对胆囊结石病人行胆囊切

除术来预防胆囊癌。上海与美国NCI 合作的全人群病例对

照胆道癌研究显示，胆囊结石是胆囊癌的发病因素［2］。

2000 年全国胆囊癌临床流行病学调查的3922 例胆囊癌中，

合并胆囊结石者占49.7%，胆囊结石病人发生胆囊癌的相

对危险度为13.7［3］。

上海市大样本胆道癌研究中包括胆囊癌368 例、肝外

胆管癌191 例及壶腹癌68 例，以胆石病人（1037 例）为病例

对照，并以650 万长期居住居民中随机959 例健康人为正常

对照，研究表明胆石病是胆道癌的强烈危险因素［2］。胆囊

癌病人中有胆囊结石病史者高达83.7%，包括胆囊切除史、

症状性胆石病以及无症状胆石病。计算得出80%的胆囊癌

发病归因于胆石病（95%可信区间0.75~0.84），胆管癌与壶

腹癌发病归因于胆石病的比例相对较少，分别为59%（95%

可信区间0.50~0.61）和42%（95%可信区间0.29~0.57）。胆

石病对胆囊癌的比数比（odds ratios）最高，三者的比数比分

别为胆囊癌23.8，胆管癌8.0，壶腹癌4.2。

胆囊结石病的家族史与胆囊癌具有相关性［4］，进一步

支持胆囊结石为胆囊癌的发病因素。对照人群的胆囊结

石病家族史为9.5%（91/868），胆囊癌病人的胆石病家族史

为19.3%（71/297）。胆石病家族史明显增加胆囊癌发病的

危险性（达2.1 倍，95%可信区间1.4~3.3）［5］。有胆石病家族

史的女性发生胆囊癌的危险性升高，比数比为2.9（95%可

信区间1.9~4.5），明显高于有胆石病家族史的男性（比数比

1.8，95%可信区间0.9~3.4），这与女性发生胆石病危险性增

加相一致。

胆囊结石的数量、性质与胆囊癌的相关性也支持胆囊

结石对肿瘤的作用。上海资料显示，胆囊癌病人的胆石趋

于多个（72% vs. 58%，P=0.08），胆石体积较大且较重。胆

囊癌病人胆石平均重量明显高于胆石病人（4.9g vs. 2.9g，

P=0.006）［4］

胆囊结石导致胆囊癌发病的过程可能是胆石刺激胆囊

黏膜导致创伤，影响胆囊的机械收缩排空功能［8］，反复的胆

囊慢性炎症与长时间微生物感染（如伤寒杆菌），继而发生

黏膜化生，经过不典型增生、原位癌的途径，最后发展为恶

性病变，其中感染是重要的危险因素［9］。1964 年苏格兰伤

寒病暴发的队列研究发现，伤寒、副伤寒菌携带者发生胆

囊癌的危险性为对照组的167 倍，同时还涉及其他肿瘤，有

胰腺癌、结直肠癌、肺癌等。慢性携带者的胆囊癌危险性

显著高于急性病人。病例对照研究显示细菌降解初级胆

汁酸可导致胆囊癌，胆囊癌病人含有较多的次级胆汁酸

（脱氧胆酸与石胆酸）。印度北部地区的病例对照研究结

论是，伤寒杆菌携带者为胆囊癌的危险因素。研究胆囊癌

病人的胆囊组织以及血清、胆汁中细菌的慢性感染，发现

慢性沙门菌携带者与胆囊癌及胆囊结石明显相关。此外，

胆囊癌病人胆汁中细菌含量显著多于胆囊结石病人。在

多数研究中证实胆石内隐藏细菌，称胆石为细菌的巢穴。

总之，这些病例对照研究都支持胆道感染是胆囊癌的危险

因素。除了伤寒杆菌、沙门菌外，在胆囊癌病人的胆道系

统还存在胆螺杆菌感染。日本、泰国研究人员采用

16sRNA 为通用引物的PCR 方法，从胆汁、胆囊组织中检测

到胆螺杆菌的DNA 片段。综上所述，通过研究伤寒杆菌、

胆螺杆菌等微生物的胆道感染与胆囊癌的关系，提示胆囊

结石是通过细菌感染的病理机制诱发胆囊癌。

胆石胆固醇引发胆囊癌的致病机制

Venniyoor［6］认为，在多个导致胆囊癌发病的危险因素

中，胆固醇结石与女性两个因素在许多研究中保持一致而

具有重要性。当癌变机制涉及胆石的机械刺激导致胆囊

不典型增生时，胆固醇自身也产生胆囊上皮的不典型增

生。此外，Venniyoor 认为胆囊癌可能是环境毒素经胆汁排

泄进入胆囊的结果，而胆固醇结石的形成是核受体与ABC

转运体过度激活的指标。近期认识到异生素（xenobiotic）

及体内物质从肝脏排泄与胆固醇分泌机制的两个系统密

切相关，互相联系。体内胆固醇的排泄与毒素（环境毒素、

食物毒素、药物等）排泄都通过核受体与ABC 转运体家族

的调控。胆固醇的转运涉及肝脏X 受体与ABCG5/G8，而

异生物的转运涉及孕烷X 受体（pregnane X receptor）与

ABCB1 等转运体，作者通过较多动物实验证实上述致癌机

制。异生素涉及从胆汁排泄的致癌物质，包括肝脏致癌物

质——食物中的黄曲霉素B，后者也是胆囊癌的强烈致癌

物质。

支持胆囊结石是胆囊癌发病因素的依据大部分来自胆

囊癌高发地区。由于智利与印度北部及东北地区存在胆

囊癌高危人群，因此有作者建议对当地无症状胆囊结石的

年轻女性病人，采用胆囊切除术来预防胆囊癌［17］。以往认

为无症状胆囊结石的自然过程良好，发展为症状性胆囊结

石的比例低于20%，因而对采用100 例胆囊切除来预防1 例

胆囊癌是否值得而提出疑问。然而，意大利10 年随访资料

中，38.5%有症状发作或需要手术治疗。瑞典人群研究中5

年内有10%的无症状胆囊结石需要外科干预，表明无症状

胆囊结石并非如文献报道的如此良好病程。此外，关于采

用胆囊切除来预防胆囊癌的治疗策略，是去除发生肿瘤的

部位，并不是针对发生胆囊癌的病因——胆石而提出疑

问。笔者认为，对于胆囊功能良好，胆石数量少与体积适

中（大胆石易致癌，小胆石或泥沙样胆石易发展为继发性

胆管结石及胆源性胰腺炎）的无症状胆囊结石病人可随访

或者行保胆取石手术；然而一旦出现症状，或者胆囊功能

失常，胆囊充满结石或占据胆囊腔50%以上，胆石直径>2~

3cm，胆囊萎缩等，建议早期行胆囊切除术，切勿延迟治

疗。有针对性地治疗胆囊结石病，应当是预防胆囊癌的积

极妥善策略。