本文为接受医脉通采访文字稿，最先刊于医脉通血液科  2019年7月2日

导读  
第15届国际恶性淋巴瘤大会（ICML）于2019年6月18日至22日在瑞士卢加诺举行。上海交通大学医学院附属新华医院陶荣医生在会上进行了题为“Sintilimab for relapsed/refractory (r/r) extranodal NK/T-cell lymphoma (ENKTL): A multicenter, single-arm, phase 2 trial (ORIENT-4).”的口头报告（关于研究的具体内容，请戳“ORIENT-4研究：信迪利单抗治疗复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤”）。陶荣医生的研究同时入选了2019年ASCO、EHA、ICML三大国际会议的口头报告，医脉通特邀陶荣医生为我们解读ORIENT-4研究和复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的治疗。  
 

医脉通：ORIENT-4研究入选2019年ASCO、EHA和ICML三个国际顶级专业大会的口头报告，这项研究如此受关注，你能介绍一下这项研究的初衷及现有结果吗？

陶荣教授：ORIENT-4研究是一个小型的2期试验研究，能够被三个国际大会相继录用并选为口头报告，无论在国内还是国际上确实引起了比较大的反响。在此之前，很少有中国的研究能够被三个顶级大会同时录用，那么这是一个什么样的研究呢？  

 
       首先，ORIENT-4研究关注的是一个中国人高发的病种——NK/T细胞淋巴瘤，在欧美国家NK/T细胞淋巴瘤比较少见，中国的发病率相对较高，所以欧美国家对NK/T细胞淋巴瘤的研究不是特别深入。那么随着这几年中国在医药领域不断发展，我们更加关注中国人群的一些特有的疾病。在这样的背景下，我们在2017年开始了ORIENT-4研究，应用PD-1单克隆抗体来治疗复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤。  
 
       NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒感染有关，EB病毒感染可以诱导PD-L1的高表达，而PD-L1恰好是PD-1抗体靶向的一个作用机制通路，所以我们最初假设可以用PD-1单克隆抗体来治疗复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤。2017年，香港的邝沃林教授最先报道了几个使用PD-1抗体治疗含门冬酰胺酶方案化疗耐药的复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤的病例，证明PD-1抗体对复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤确实是有效的。所以国内的研究者和生物医药公司就开始了相关的研究，ORIENT-4研究是目前为止唯一一个有初步结果发布的研究。  
 
       ORIENT-4研究是一个单臂研究，仅纳入了28个病例（其中42%患者对含门冬酰胺酶方案化疗耐药），但研究结果非常令人震撼。研究结果表明，PD-1抗体信迪利单抗对复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤的有效率高达67%，85%的患者得到疾病控制。1年生存率达到82%！在此之前，门冬酰胺酶耐药或者化疗失败的患者的生存时间大约为4-6个月，现在通过信迪利单抗单药治疗，1年生存率达到82%，也就是说患者的生存时间得到成倍的延长，而且，目前研究的中位生存时间还未达到。大概在今年的7月份，中位随访时间可能会达到18个月，我可以比较有信心地说，中位随访18个月时还是没有达到中位生存时间。所以，总体而言，患者的生存获益是非常明显的，也就是说ORIENT-4研究为一个中国人好发的疾病，找到了一个可能的二线治疗的有效方法。在此基础上，将来以PD-1抗体作为基础药物可以发展出很多新的治疗方法，给NK/T细胞淋巴瘤带来了一个全新的、可开拓的治疗领域。  

医脉通：ORIENT-4研究对于一线医生在临床工作中有什么样的意义呢？  

陶荣教授：虽然ORIENT-4研究的结果非常好，但是我们应该要注意以下几个问题。第一，临床试验跟真实世界是不一样的，临床试验中的患者都符合预先设定的入组标准，大部分患者的情况都不是特别差，器官功能也比较好，排除了有严重合并症的患者，而且在临床试验中，患者得到了严格的监测，所以安全性相对较好。在真实世界的临床工作中，患者可能不具备这样的特征，比如患者病情发展更加迅猛，器官功能较差或伴有明显的合并症。所以，目前，能不能把ORIENT-4研究的结果外推至真实世界的其他患者，还需要谨慎考虑。  
 
第二，NK/T细胞淋巴瘤的一些治疗方法比较特殊。早期患者需要放疗，而且是在五官部位进行放疗，所以很多患者会因不良反应而感觉很痛苦。另外，化疗方案中包含一个特殊药物——门冬酰胺酶，其疗效较好，但是不良反应独特，有些患者因难以耐受而停止用药。PD-1抗体的出现可能会让患者觉得“我们是不是可以使用PD-1抗体，减少化疗药物或者减少放疗“。我认为这需要特别谨慎，目前还没有PD-1抗体与传统化疗和放疗进行比较的数据，所以千万不要在传统治疗有效的基础上中断治疗，而选择目前资料比较有限的PD-1抗体治疗。  
 
第三，临床试验过程中，我们发现在信迪利单抗治疗复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤的过程中，患者出现了很多假性进展，这些假性进展是反复出现的，而且病灶非常微小，在传统的CT上甚至无法发现，往往通过PETCT才可以评估。需要注意的是，千万不要因为这些假性进展而中断患者的治疗。从我们观察的结果来看，即使假性进展反复出现，只要患者没有出现有症状的进展，且患者临床状态和自我感觉较好、体能状态稳定，给予继续治疗也能够使患者获益。在这一点上需要区别于传统的肿瘤疗效评估。  
 
第四，NK/T细胞淋巴瘤在终末期容易出现噬血细胞综合症。一旦出现噬血细胞综合症，患者器官功能衰竭，病情危在旦夕，往往会让患者家属觉得手足无措。临床试验中都是复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤患者，那么合并噬血细胞综合征的患者能不能把PD-1抗体当作救命稻草呢？我认为这也是要非常谨慎的。从有限的经验来看，一旦NK/T细胞淋巴瘤合并严重的噬血细胞综合症，患者炎症反应太重，用PD-1抗体单药治疗很难逆转病情。所以，治疗NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合症的患者，需要有经验的医生进行指导。  
 
第五，特别值得注意的是，在临床试验中，我们发现大部分患者获得了部分缓解（PR），获得完全缓解（CR）的患者比例不超过10%。那么就出现了一个新的问题：患者一旦开始PD-1抗体治疗，能不能停药？我认为PR状态下停药，复发/疾病进展的风险可能比较大，那么如果PR状态下继续用药，用药的终点是什么？在PR之后还需不需要其他治疗？目前，这些问题还不太清楚。霍奇金淋巴瘤在PD-1抗体治疗获得缓解以后可进行异基因造血干细胞移植，目前，NK/T细胞淋巴瘤在疾病稳定后能不能使用自体/异基因造血干细胞移植还不太明确。所以，治疗的终点、能不能停药，这些都是非常不明确的。如果患者需要接受PD-1抗体治疗，一定要在有经验的医生指导下使用。