原发性肝癌诊断

原发性肝癌中大多数是肝细胞癌(HCC)。肝癌的早期诊断至关重要。从20世纪70～80年代起，由于血清甲胎蛋白（AFP）、实时超声显像（US）和CT的逐步普及和广泛应用，大大促进了肝癌的早期诊断。由于早期诊断率明显提高，以及外科手术技术的不断改进，患者预后亦获得明显改善，肝癌的诊断，尤其是早期诊断，是临床诊疗和预后的关键。目前，各种国际指南都非常强调肝细胞癌的早期筛查和早期监测。对筛查指标的看法比较一致，主要包括血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声检查两项。高危人群（乙型和/或丙型肝炎患者，除乙型或丙型肝炎病毒感染外其他原因导致的肝硬化，有肝癌家族史和其它代谢性疾病患者等）≥35岁者，每6个月行一次AFP+ US检查，当出现AFP升高或“肝脏占位性病变”者，即进入诊断流程，并严密监测。对无慢性肝病背景患者的诊断依据AFP的水平来引导诊断流程，慢性肝病及肝硬化患者的诊断流程见图1。北京协和医院肝脏外科毛一雷

临床诊断：

肝癌的诊断取决于三个因素，慢性肝病的背景，AFP的水平和影像学的检查结果。如患者有乙型或丙型肝炎后肝硬化，AFP升高以及典型的影像学表现，肝癌的诊断就非常明确。对AFP > 400 μg/L 而US检查未发现肝脏占位者,应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应作CT和(或)MR I等检查。如AFP升高但未达到诊断水平,除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外,还应密切追踪AFP的动态变化，将US检查间隔缩短至1～2个月,需要时进行CT和(或)MR I检查。若高度怀疑肝癌,建议做DSA肝动脉碘油造影检查。

影像学检查方法：

影像学检查在肿瘤检出、定位、定性和分期方面均具有举足轻重的作用，为肝癌诊疗方案的制定和预后预测提供了有价值的信息。

US检查因操作简便、价廉、直观，已成为肝脏检查常用且重要的方法。对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤等的鉴别诊断有较大参考价值，但因解剖部位及操作者手法和经验等因素的限制，使其检出敏感性和定性准确性受到一定影响。实时US造影可动态观察病灶的血流动力学情况，有助于提高定性诊断能力。而术中US直接在开腹后的肝脏表面探查，避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前影像学检查皆未发现的肝内小病灶。

CT的分辨率高，特别是多层螺旋CT，扫描速度极快，数秒内可完成全肝扫描，避免了呼吸运动伪影；可进行多期动态增强扫描，最小扫描层厚为0.5mm，大大提高了肝癌小病灶的检出率和定性准确性。增强扫描除可清晰显示病灶的数目、大小、形态和强化特征外，还可明确病灶和血管之间的关系、肝门及腹腔有无淋巴结肿大、邻近器官有无侵犯，为临床准确分期提供可靠的依据。

　磁共振成像(MR I)无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，在显示肝癌病灶内部的组织结构如出血坏死、脂肪变性等及对包膜的显示均优于CT和US。特别是高场强MR设备的不断普及和发展，使MR扫描速度大大加快，可以和CT一样完成薄层、多期相动态增强扫描，充分显示病灶的强化特征，提高病灶的检出率和定性准确率。另外，MR功能成像技术（如弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析）以及肝细胞性特异性对比剂的应用，均可为病灶的检出和定性提供有价值的补充信息，有助于进一步提高肝癌的检出敏感率和定性准确率以及全面、准确地评估各种局部治疗的疗效。

上述三种影像学检查技术优势互补，故强调综合检查。

正电子发射计算机断层成像( PET-CT)是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统，既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。但是，PET-CT在我国大多数医院尚未普及应用，且其肝癌临床诊断的敏感性和特异性还需进一步提高，不作为肝癌诊断的常规检查方法，可做为其他方法的补充。

选择性肝动脉造影是侵入性检查,同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，适用于其他检查后仍未能确诊的患者。

病理学诊断

病理学检查是诊断原发性肝癌的金标准，但仍需特别重视结合临床。原发性肝癌病理组织学主要分为肝细胞癌(HCC) 、肝内胆管癌( intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)和混合性肝癌3种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型，常见于青少年，多不伴肝硬化,生长缓慢,预后较好。鉴于HCC与ICC在发病机制、生物学特性、临床表现、治疗方法和预后等方面有所不同，应注意鉴别，分别制定相应的诊疗规范。主要诊断依据如下：(1) HCC以梁索状排列多见，癌细胞呈多边形，细胞质嗜酸性，细胞核圆形,梁索间衬覆血窦，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，如常见的假腺管结构等，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：肝细胞抗原(Hep Par1)示细胞质阳性，多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜(毛细胆管)阳性，CD34示微血管弥漫阳性。(2) HCC的大体分型，可以参考中国肝癌病理研究协作组于1979年制定的“五大型六亚型”分类，癌细胞分化程度可参考Edmondson2Steiner四级分级法。(3) ICC以腺管状排列为主，癌细胞呈立方形或低柱状，细胞质淡染或嗜碱性，纤维间质丰富，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：细胞角蛋白19 ( CK19 ) 和黏糖蛋白21(MUC21)示细胞质阳性。( 4) ICC的大体类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型，癌细胞分化程度可分为好、中、差。(5) 混合性肝癌为在一个肝癌结节内同时存在HCC和ICC两种成分，生物学特性介于两种类型之间。小肝癌不完全等于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可以出现微小转移灶，其手术切除治疗的效果不一定很好；另外；早期肝癌也并不完全代表肝功能处于代偿状态；也不代表都是可切除的。病理诊断报告的内容应包括：肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶, 以及癌旁肝组织病变情况等。病理诊断报告中还宜附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分子标志物的检测结果,以供临床参考。

图1: 肝细胞癌诊断路线图

慢性肝病或/和肝硬化患者（AFP+US）/6m

<1cm

1-2cm

>2cm

3m复查

保持不变

6m复查

病灶增大

进入其他按病灶

大小诊断的流程

两种动态增强检查

一种动态增强检查

明确诊断

不能明确

穿刺活检或

DSA检查

影像学随访

发现结节

无结节

AFP+

AFP（-）

动态增强CT或

MR平扫+动态增强

无典型表现

典型表现

AFP-

AFP+

明确诊断

不能明确

排除肝癌

进入治疗流程

典型表现

无典型表现

（AFP+US）/6m

进入流程

有结节

无结节

AFP+影像学随访/2-3m

按病灶大小进入随访或其他诊断流程

图1注：1. 影像学动态增强方法包括US造影、CT动态增强、MR动态增强；

2. 影像学上的典型表现是指US、CT或MR动态增强动脉期，病灶明显强化，反映了肿瘤的富血供特征，而门脉期或/和平衡期，病灶强化有廓清，表现为低增强（US）、低密度(CT)或低信号(MR)。但有些肝癌病灶特别是小肝癌（≤2cm）病灶，动脉期明显强化，而门脉期和平衡期可以表现为等回声、等密度或等信号，或者在动脉期强化不明显，反映了肿瘤少血供的特征，需和其他良性病灶仔细鉴别。

原发性肝癌治疗

（一） 一般健康状态（PS）评分

一般健康状态的一个重要指标是评价其活动状态(performance status，PS)。活动状态是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标级别。可采用ECOG评分系统来评估肝癌患者的一般健康状况。 0：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。 1：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。 2：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。 3：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。 4：卧床不起，生活不能自理。 5：死亡。

（二） 肝脏储备功能评估

     通常采用Child-Pugh分级及ICG15评价肝实质功能。对于肿瘤直径大于3cm的肝癌，可采用CT计算预期切除后余肝体积。

（三） 原发性肝癌临床分期

结合了肝癌TNM分期和BCLC分期等国外肝癌分期优点，综合考虑了肿瘤因素（包括大小、数目、生物学特性）、肝功能以及全身情况等三方面的因素，依据循证医学的原则、同时兼顾中国的具体国情进行分期。

I期：   一般健康状况良好（PS 0~2）、肝功能良好（Child-Pugh A/B）、无肝外转移及血管侵犯、单个肿瘤（肿瘤最大直径不限）或肿瘤数目2～3个、肿瘤最大直径 £ 3cm的肝癌患者；

IIa期： 一般健康状况良好（PS 0~2）、肝功能良好（Child-Pugh A/B）、无肝外转移及血管侵犯、肿瘤数目2～3个、肿瘤最大直径>3cm的肝癌患者；

IIb期： 一般健康状况良好（PS 0~2）、肝功能良好（Child-Pugh A/B）、无肝外转移及血管侵犯、肿瘤数目≥4个的肝癌患者；

IIIa期： 一般健康状况良好（PS 0~2）、肝功能良好（Child-Pugh A/B）、无肝外转移但有血管侵犯的肝癌患者；

IIIb期： 一般健康状况良好（PS 0~2）、肝功能良好（Child-Pugh A/B）、有肝外转移的肝癌患者；

IVa期： 一般健康状况可（PS 0~2）、肝功能失代偿（Child-Pugh C）的肝癌患者；

IVb期： 一般健康状况差（PS 3~4）的肝癌患者。

（四）   原发性肝癌治疗规范

首先依据ECOG评分系统，将患者分为ECOG为0-2分，和3-4分两组。ECOG 3-4分的患者（IVb期）、由于一般健康状况差，无法承受任何治疗，仅给予支持治疗。

对于ECOG 0-2分的患者，再依据Child-Pugh评分系统，将患者分为Child A或B、Child C两组。Child C患者（IVa期）的治疗同IVb期的患者。而对于其中由于终末期肝病致肝功能失代偿的患者，如果符合肝癌肝移植适应证标准，建议肝移植治疗。目前Milan标准是世界上应用最广泛的肝癌肝移植适应证标准。然而，Milan标准远非完美，过于严格的Milan标准使很多有可能通过肝移植获得良好疗效的肝癌患者失去治愈机会。一些扩大标准，国外有UCSF 标准、改良TNM标准、以及Up-to-7标准等；国内有上海复旦标准、杭州标准等陆续提出。这些标准对无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但对肿瘤大小、肿瘤数目等的要求不尽相同。国内目前尚无统一标准，经专家组的充分讨论，推荐采用UCSF标准，即：单个肿瘤直径≤6.5 cm，或多发肿瘤数目≤3个且每个肿瘤直径均≤4.5 cm、所有肿瘤直径总和≤8 cm。

对于Child A或B患者，依据UICC-TNM评分系统，分为：无肝外转移（包括远处及淋巴结转移）的患者（N0M0）和有肝外转移的患者（N1或M1）。有肝外转移的患者（IIIb期），建议介入栓塞治疗控制肝脏肿瘤，同时可以采用放射治疗控制淋巴结、肺转移和骨转移等。介入栓塞治疗强调超选择插管，放射治疗建议采用三维适形放疗或调强适形放疗提高疗效。此外，还可辅助全身治疗，例如索拉非尼。

对于无肝外转移的患者，再以血管受侵情况分为伴有门脉主要分支癌栓或下腔静脉癌栓、和无大血管侵犯两组。门脉主要分支定义为门脉主干和1、2级分支，一般为影像学可见的癌栓；此处未采用微血管癌栓作为区分指标，一则由于门脉肉眼可见癌栓可用于术前治疗决策的制定，另一方面门脉肉眼可见癌栓对患者预后的影响强于微血管癌栓。

对于伴有门脉主要分支癌栓（门脉主干和1/2级分支）（IIIa期），如果预计无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓组织，建议放射治疗和/或门脉支架植入和介入栓塞治疗；当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者，建议“肝癌手术切除、门静脉取栓、化疗泵植入＋术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗＋经肝动脉化疗栓塞"等以外科为主的综合治疗，此治疗策略可明显提高肝癌合并门静脉癌栓患者的生存率，降低术后转移复发率。关于下腔静脉癌栓患者（IIIa期），如果是肿瘤增大压迫引起，且患者无症状，可不放置支架，仅采用介入栓塞治疗，观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起，建议在介入栓塞治疗的同时放置下腔静脉支架或先放置支架，并可联合放射治疗。IIIa期的患者，若能耐受，均建议加用辅助性全身治疗，例如索拉非尼。

对于无血管受侵的患者，再依据肿瘤数目、肿瘤最大直径（均依据术前影像学结果判断）进一步分层。对于肿瘤数目4个以上的患者（IIb期），建议介入栓塞治疗控制肝脏肿瘤，对于其中部分病例也可考虑手术切除治疗。上述治疗也可与消融治疗联合应用。

对于肿瘤数目 2～3个，肿瘤最大直径 > 3cm的患者（IIa期），手术切除的生存率高于介入栓塞治疗，但也应注意到部分患者因为肝功能储备问题不能耐受手术切除，因此建议对于这部分患者可以采用介入栓塞治疗，这需从肝切除技术和肝功能储备两方面判断是否选择手术。一般认为，手术切除的患者Child-Pugh分级的分值应≤7分。对于不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，则可考虑肝移植治疗。

对于单个肿瘤（肿瘤最大直径不限）或肿瘤数目2～3个、肿瘤最大直径 £ 3cm的患者（I期），建议手术切除治疗。依据现有的循证医学证据，对于I期中肿瘤最大直径 £ 3cm的患者除手术切除外也可考虑消融治疗。手术切除的优势是转移复发率低、无瘤生存率高；而经皮消融并发症发生率低、恢复快、住院时间短。同IIa期肝癌患者一样，对于不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，则可考虑肝移植治疗。

中医药治疗肝癌由于缺乏循证医学证据、规范性差、缺乏可重复性，故未列入此规范中，但中医药仍可作为肝癌治疗的辅助手段，可能有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状，延长生存。

此规范将依据最新的临床试验结果不断修改完善（如近有报道，奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶的FOLFOX4方案对晚期肝癌有一定疗效，我们将在国家食品药品监督管理局（SFDA）批准奥沙利铂作为肝癌治疗适应症后加入规范中）；其它药物，如三氧化二砷、槐耳颗粒等，可选择性地应用于肝癌的辅助治疗。不久的将来，生物学标记研究将会使肝癌治疗和疗效获得较大的改观，针对肝癌生物学标记的个体化治疗将在未来的肝癌治疗规范中起更大作用。

图2：  原发性肝癌治疗规范