众所周知，HER2+乳腺癌是一组侵袭性强、预后较差的亚型。曲妥珠单抗（H）的基础上加上帕妥珠单抗（P）疗效比单靶H更有效的降低其复发风险。6年的随访数据显示，对于淋巴结（N+）的HER2+乳腺癌患者，HP双靶使得iDFS事件发生风险在曲妥珠单抗单靶的基础上进一步降低了28%，不管荷尔蒙受体（HR）阴性还是阳性，均获益。而且更大的利好消息是帕妥珠单抗于去年12月份进入国家医保目录，使得更多适合HP双靶的HER2+人群对HP方案可及。
不过这带来一个问题，对于那些之前已经使用了一阶段曲妥珠单抗但又适合使用HP双靶的人来说，帕妥珠单抗进入医保显然是一份“迟来的爱”。于是我们临床医生、患者就会经常纠结，究竟应该如何面对这份迟来的爱？当然，也不是所有用H单靶的人都需要纠结，我们还是先从哪些HER2+人群需要思考这份迟来的爱说起吧。
迟来的告白：HP双靶究竟适用于谁？
其实对于HP双靶的适用人群一直有争议，争议的原因是研究HP双靶方案的APHINITY研究3年随访数据。尽管其总体数据统计学分析两组差异有统计学意义（p=0.0446），但是3年的iDFS绝对提高并不令临床医生满意（仅仅绝对提高0.9%）。所以，人们一直努力，试图从总体人群中找到从HP双靶方案中获益大的人群。2018年ASCO指南的意见颇具有代表性，其认为高危（如N+）的HER2+人群是HP双靶的合理选择人群。但是，这个观点并不令人满意，因为APHINITY研究的3年数据亚组分析显示，似乎HR-患者获益更多，而HR+患者获益较少。于是，人们开始议论纷纷，认为HP双靶的最适合人群进行进一步限定，认为其应该是N+HR-的患者。但有人表示反对，反对的理由是2007年StGallen共识明确指出：只要N+,HER2+乳腺癌就是高危，与HR状态无关。因此争议很大。好在去年12月份，APHINITY研究的6年随访数据公布，结果显示HP双靶的主要获益人群是N+人群，亚组分析中HR+亚组甚至在绝对数上还实现了“逆袭”，超过了HR-。因此，6年随访结果支持了ASCO指南的意见：HP双靶适用人群主要是高危（N+）人群，不需要考虑HR状态。至于淋巴结阴性是否有一组人群需要HP双靶治疗以及人群特征是否需要考虑HR状态仍需要更多的数据分析与讨论。
总之，N+HER2+乳腺癌患者，已经用了H单靶一段时间，甚至已经结束的1年的H单靶治疗，对于帕妥珠单抗进入医保这份“迟来的爱”，是要好好考虑一下如何面对了。这也是摆在我们医生面前的一个极其重要的现实的临床实践问题。
不愿放弃你的爱：延迟使用HP双靶是否合理？
我想对于这个问题，首先需要思考的第一个问题应该是：对于已经用了H单靶一段时间N+HER2+乳腺癌，HP方案这份迟来的爱是否是真爱？如果是真爱，那么再去思考如何面对。
那么，HP方案这份迟来的爱是否是真爱呢？换句话说，延迟使用HP方案是否会使这些已经用了H单靶一段时间的N+HER2+乳腺癌患者获益？思考这个问题我通常喜欢引用Hayes的乳腺癌系统治疗决策原理：考虑是否给予一个患者实施一个系统治疗方案主要取决于治疗获益是否大于治疗损害。而治疗获益取决于2个因素，即复发风险与治疗敏感性。即使复发风险很高，但是敏感性为0时，其治疗获益为0，只会给患者带来治疗损害；反之，即使治疗敏感性很高，但是复发风险很低时，其治疗获益很小，抵不过治疗损害。所以我喜欢用一个“乘法公式”来表述治疗获益与复发风险、治疗敏感性之间的关系
下面，我就用一个极端的例子（一个已经用完1年H的N+乳腺癌患者再延迟使用1年HP方案）从以上3个因素（复发风险、治疗敏感性以及治疗损害）来分析延迟使用1年HP双靶方案是否是真爱？
复发风险：1年曲妥珠单抗后，N+HER2+乳腺癌复发高峰过去了吗？
我们知道，尽管H单靶确实使得HER2+乳腺癌复发风险得到了很好的降低。但是，我们现在讨论的人群是N+HER2+乳腺癌，因此需要回答的问题是是这一类患者的绝对复发风险如何？如果还是很高，那么紧接着需要回答的问题就是1年后其是否已经度过复发高峰？如果还是很高且并未度过复发高峰时间，那么其就潜在可能从延迟HP双靶中获益。
N9831/B31研究联合分析告诉我们N+HER2乳腺癌，即使使用H单靶，其10年累积复发风险率仍然很高（HR+绝对累积复发风险率19.56%，HR-为23.23%）；BCIRG006研究也显示N+患者，即使使用1年H，10年DFS事件累积发生率30.4%-31.6%。这里需要插入另一个共识性的指标，就是一般认为10年复发概率超过10%以上的人群是值得用系统治疗干预的人群。因此，我们得出结论：N+HER2乳腺癌尽管经过1年的H治疗，其绝对复发风险仍然很高。
于是，我们就要回答1年后，这些人群的是否已经度过复发高峰时间。N9831/B31研究联合分析的HER2+乳腺癌复发特征重复了既往很多研究的结论：HR-HER2+复发高峰时间是在术后的术后第2年，而HR+HER2+是在术后第3年。因此，我们可以得出第二个结论：N+HER2+乳腺癌尽管经过1年，其并未越过复发高峰时间。
小结一下，因为N+HER2乳腺癌尽管经过1年的H治疗，其绝对复发风险仍然很高，而且并未越过复发高峰时间。所以，此时再予以HP双靶治疗应该会潜在获益。