肝癌射频消融的技术及疗效评价方法(发表于中华肝胆外科杂志)

王悦华，刘家峰，李非，李昂，刘强，刘东斌，刘殿刚首都医科大学宣武医院普通外科王悦华

首都医科大学宣武医院普外科 北京100053

摘 要

目的：总结肝癌射频消融（RFA）的临床经验并探讨评价RFA疗效的方法。方法：对49例肝癌病人进行了统一方案的RFA治疗，其中男43例，女6例;年龄39～72岁，平均(56.4±9.3)岁。肿瘤直径1.5～10cm，其中≤3cm16例，3.1～5cm15例，＞5cm 18例。按肝功能Child-pugh分级，A级41例,B级8例。病理诊断为肝细胞癌44例，胆管细胞性肝癌5例。采用RITA射频消融肿瘤治疗系统（RF-1500）行RFA。在RFA后3～4周常规行CT及TACE，以评价肝癌RFA的效果及巩固疗效。结果：全部病例RFA术后恢复顺利，总体1、2、3年生存率为77.5%、56.5%、44.0%，肝癌RFA后3～4周，AFP阳性者（≥25μg/L）者转阴率62.9%（22/35）。改进的肝癌RFA方法可对直径5cm以下的肿瘤进行比较彻底的消融，≤5cm者1、2、3年生存率为100%、79.6%、61.9%。将肝癌消融近期疗效分为三个级别，RFA术后获得根治性消融（19例）、亚根治消融（9例）、姑息性消融（21例）者2年生存率分别为85.7%、60.0%、24.3%。结论： 肝癌RFA相当于从机能上切除了肿瘤，肝癌消融近期疗效三级分类法可以比较客观地评价RFA的效果，以指导辅助治疗的选择。

关键词：癌，肝细胞；射频消融（RFA）；生存率；治疗效果

本课题受国家自然科学基金资助（ 项目批准号：30772122）。（见附页信息）

[第一作者] 王悦华，1965年出生，男，河北滦南县籍，医学博士，副主任医师。电话：13301371938, 010-83198732，E-mail: wangyuehua301@sina.com

Techniques of radiofrequency ablation for unresectable primary liver cancer and outcome evaluation

WANG Yuehua, LIU Jiafeng, LI Fei, et al. Department of general surgery, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China.

E-mail: wangyuehua301@sina.com

Abstract

Objective: To summarize the experience in treatment of unresectable primary liver cancer (PLC) with radiofrequency ablation (RFA) and evaluate the outcome. Methods: Over a 3-year period, 49 consecutive patients with solitary or multinodular PLC (Child-Pugh class A or B) underwent RFA. Histopathologic types were of hepatocellular carcinoma in 43 cases, and of cholangio-carcinoma in 6. The tumor size was 1.5 - 10.0cm. RFA was performed by a RITA expandable electrodes device（RF-1500） followed by TACE administration 3 - 4 weeks later. Local efficacy was evaluated with computed tomography (CT) performed at an average of 4 weeks after RFA treatment and then during follow-up. Results: There were no severe complications after RFA for all the patients. The total 1, 2 and 3-year survival rates were 77.5%, 56.5% and 44.0% respectively. Tumors no more than 5cm in diameter could be ablated inside out. The 1, 2 and 3-year survival rates were 100%、79.6%、61.9% respectively. The treatment response of RFA were assessed as curative ablation （complete tumor ablation with 0.5 - 1cm ablative margin）in 19 cases，sub-curative ablation（complete tumor ablation with less than 0.5cm ablative margin） in 9 cases，non-curative （noncomplete） ablation in 21 cases. The 2-year survival rate was 85.7%, 60.0% and 24.3% respectively, in patients with different types of response. Conclusion: RFA has similar effect as resection of PLC on small tumors. The classification method for the evaluation of RFA display the results in 3 grades, and it is useful for the selection of adjuvant therapy.

Keywords: Carcinoma，hepatocellular; Radiofrequency ablation; Survival rates; Treatment outcome

外科手术切除曾是唯一有望治愈肝癌的手段，并取得了良好的效果[1，2]，但是由于多数肝癌病人伴有肝炎、肝硬化等严重肝病，使总体肝癌手术切除率只有10%～15%，有更多的肝癌病人需要手术切除以外的治疗方法。肝癌射频消融（RFA）自1995年Rossi[3]报道以来，在肝癌治疗中得到了广泛的认可[4，5]并在小肝癌的治疗中得到了推广应用，但是较大肝癌RFA后复发率高[6]，对大肝癌RFA还存在较多分歧。作者等自2001年始已开展肝癌RFA200余例，并自2004年始设计研究了肝癌射频消融的应用技术及临床疗效评价方法，现报告如下：

临床资料与方法

1.1病人资料

本研究选择不适于或不愿意接受手术切除的肝癌病人，并符合以下条件：肿瘤限于肝内、没有肝外转移灶，最大肿瘤直径不超过10cm，肝静脉或门静脉主干没有癌栓，肝功能Child-Pugh分级为A级或B级。自2004年4月至2007年3月，符合上述条件者共49例，其中男43例，女6例，年龄39～72岁，平均56.4±9.3岁。肿瘤直径1.5～10cm，其中≤3cm者16例，3.1～5cm者15例，＞5cm 者18例。单发肿瘤病人30例，多发者19例。按肝功能Child-pugh分级，A级41例或B级8例。其中8例RFA前曾行1～3次经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）。

1.2确诊方法

临床诊断符合2001年中国抗癌协会修订的“原发性肝癌的临床诊断标准”[7]，其中甲胎蛋白（AFP）≥400μg/L19例，25～400μg/L16例，≤25μg/L14例，均有超声、CT或MRI诊断。经皮穿刺活检7例，术中穿刺活检或切取组织活检42例，病理诊断肝细胞癌44例，胆管细胞性肝癌5例。

1.3 射频消融方法

采用美国RITA射频消融肿瘤治疗系统（RF-1500），其基本性能为每针消融获得的球形消融灶最大直径为5cm。从微创和疗效两个方面来选择RFA的途径：对于病灶5cm以下位于肝组织内且远离第一和第二肝门者，采用超声引导下经皮肝穿刺RFA，共7例；对于5cm以下且位于肝脏表面者，在腹腔镜下RFA，共9例；其它33例均经开腹手术行RFA。根据肿瘤大小、病灶多少、肿瘤位置确定射频参数，包括穿刺点的选择、射频范围、射频次数和持续时间。对于直径3cm以下肿瘤采用单针次消融，对于3cm～5cm肿瘤采用多次叠加的方法，基本方案是采用肿瘤消融3层6针布针方案（图1）消融获得5cm～7cm的目标消融灶。对于大于5cm的肿瘤，采用更多针重叠的消融方法。因合并脾功能亢进同时进行脾动脉结扎者8例、合并胆囊切除者4例、胆管切开取癌栓者2例。

图1 肿瘤消融3层6针布针方案：单针消融半径r、目标消融半径R、单针消融中心离肿瘤中心的距离X之间的关系为：r2 =R2/2+(R/21/2- X)2，所以，X=R/21/2-(r2-R2/2)1/2，为获得7cm的目标消融灶，X为2.1cm，中层消融4针，深层和浅层各消融一针。

为了增加肝癌RFA的疗效，我们在开腹RFA时采取了如下措施：①游离肝脏，注意保护胆囊（或切除胆囊）、肝内大血管、胃肠道和膈肌；②结扎肝门血管以外来源的肝癌侧枝循环血管，如粘连的膈肌血管、胃网膜等；③在RFA过程中短暂地阻断半肝血流、对肝中叶者短暂阻断全肝血流；④第一针对着血管进入肝段的方向穿刺RFA，最终达到肿瘤所在肝段或联合肝段的消融，但距肝门部脉管二级分枝2cm以上；⑤对于紧靠肝门部大胆管的肿瘤，向胆总管内插入细导管灌注低温生理盐水降温，避免胆管烧伤；⑥采用实时超声术中监测，灵活选择穿刺点及进针方向。

1.4 疗效评价方法

经超声或CT影像检查判断局部消融程度，①完全消融：对单发小肝癌（5cm）完全消融，消融范围达到肿瘤根治原则要求的0.5～1cm消融边缘（一般情况要求1cm，靠近大血管侧0.5cm）；②基本完全消融：单发肿瘤或3个病灶以下，最大5cm，全部肿瘤获得消融，但消融范围达不到0.5cm消融边缘；③消融不全：上述两类病灶的情况，大部分肿瘤获得消融，但有明确的肿瘤边缘残留；或多于3个病灶的肝癌，无论如何消融；或任何类型的肝癌已伴有转移灶、癌栓，无论如何消融。

作者等把肝癌分期、局部射频消融的程度与治疗效果相结合，将肝癌射频消融后近期疗效分为根治性消融、亚根治消融和姑息性消融三个级别以指导疗效评价，具体标准如下。在RFA治疗后1～2月随诊检查判断近期疗效的标准为：①根治性消融：肿瘤标记物AFP降至正常（AFP在RFA前升高者）；CT、MRI或 DSA影像显示病灶得到完全消融、有0.5～1cm根治性消融边缘；无残癌，无子灶；②亚根治消融：肿瘤标记物显著下降，达到或接近正常；CT、MRI或 DSA影像显示病灶得到基本完全消融、但是根治消融边缘不足0.5cm；无残癌，无子灶；③姑息性消融：肿瘤标记物无论如何变化；CT、MRI或 血管造影可见病灶消融不全，或有残癌、癌栓、肿瘤子灶等。

1.5随诊复查及治疗

在RFA后4周后复查肝功能、血常规、AFP，行增强CT或增强MRI扫描，常规行一次TACE，以评价肝癌RFA的效果及巩固疗效。采用Seldinger法进行肝动脉造影及TACE。每例碘化油用量5～15ml，化疗药采用5-氟尿嘧啶500mg～1000mg，丝裂霉素16～20mg，阿霉素40～60mg。其中30 mg阿霉素与碘化油充分混合乳化后使用。对于射频消融不彻底或存在复发、转移者，每2～3月再行TACE1次。两组疗效评价方法间的相关性采用一元线性相关分析，随访6个月～3年，采用寿命表法计算累计生存率。

结果

2.1 总体疗效

全部病例在RFA后肝功能均有轻度损害表现，但无黄疸发生，均康复出院，无手术死亡，无严重并发症，出现腹水超过1周者6例，经保肝治疗后好转。总体1、2、3年生存率为77.5%、56.5%、44.0%，其中肿瘤直径≤5cm者1、2、3年生存率为100%、79.6%、61.9%。

2.2 局部肿瘤RFA的程度

改进的肝癌RFA方法可对直径5cm以下的肿瘤进行比较彻底的消融，对于更大肿瘤，则需更多针次重叠和较长时间的RFA，最长一例RFA用时达6小时。术中超声可在三维立体空间观察消融情况，判断射频消融的范围并估计局部消融程度。根据术中评价完全消融 21例、基本完全消融10例、消融不全18例（表1）。

表1 肝癌射频消融的程度与近期疗效

2.3近期疗效评价

肝癌射频消融后3～4周，多数病人自觉症状改善或消失，AFP阳性者（≥25μg/L）者转阴率62.9%（22/35）。RFA术后CT平扫肝癌消融后的病灶均为低密度，MRI检查T2加权像表现为低信号，多数边界清楚，与治疗前的影像资料相比较，可判断有效消融范围。增强扫描时病灶边界清晰，有残癌时可显示，未消融的病灶可见与RFA前相同的影像表现。在TACE前DSA，见已消融的肿瘤病灶内均无血流，但是栓塞后3～4周复查CT时发现残癌和未消融的病灶边缘有碘油沉积。根据术后近期疗效评价，根治性消融19例、亚根治消融9例、姑息性消融21例；与局部肿瘤RFA的消融程度相比，两组相关性经一元线性相关分析R=0.915，P＜0.001，两者基本一致（表1）。对局部肿瘤RFA程度的评价，主要是术中对完全消融或基本完全消融程度的判断不够准确，完全消融中有14.3%（3/21）属于基本完全消融，基本完全消融中有30%（3/10）属于消融不全。最终获得根治性消融、亚根治消融、姑息性消融者RFA后2年生存率分别为85.7%、60.0%、24.3%。

讨 论

3.1 RFA局部毁损肿瘤的效果优于TACE

虽然目前肝癌射频消融采用的电极针有单极或可扩展多束电极之不同，其造成肝癌组织坏死的热消融机理是相同的。对于小肝癌（≤3cm）的治疗，国外报道单项的RFA优于TACE及局部酒精注射疗法[8，9]，说明对于小肝癌RFA已基本成熟，射频消融相当于从机能上切除了肿瘤，甚至可以达到近似于切除的效果。作者经过开腹手术的途径，采用每针消融5cm的RITA多极射频针，对直径3.1～5cm的肿瘤，大部分可达到局部完全消融的效果。

TACE在过去的20多年中曾是不能切除肝癌的首选方法，为了取得较好的疗效常需要进行多次TACE。申请者等10年前曾对肝癌行1～5次TACE后二期切除的肝癌进行临床病理观察[10]，发现TACE引起的栓塞化疗反应的共同特征是TACE后肿瘤部分坏死，但肿瘤完全坏死者只有20%（6/30例），而且即使完全坏死也达不到根治的效果。研究表明有多种因素可以影响TACE的疗效，如：①肿瘤组织及结构，如含纤维间质少、血管少的肿瘤；②多血供或存在变异血管者，在栓塞后4～6周血管再通；③肿瘤坏死不全及周边的残余癌组织；④肿瘤多药耐药、药物浓度及滞留时间不够长；⑤血管栓塞不全等，这些因素的存在充分说明TACE的疗效仍是很有限的。相比于TACE的效果[10]，RFA具有局部毁损肿瘤速度快、彻底消融的特点。因此，对于不适于手术切除或不愿接受手术的肝癌病人，应首选RFA，有希望获得根治性消融，只是在肿瘤为多血供时可先行TACE，起到减少血流以增加RFA的效果，或对于不适于RFA者行TACE。

3.2大肝癌射频消融的疗效仍是有限的

对于小肝癌（≤3cm）RFA的作用是有效而可靠的，但是，对于直径大于3.5cm的肝癌，常需要多针穿刺射频才能完全消融肿瘤，陈敏华教授等[11] 曾用数学模型做出了形象的解释，对于直径5cm的肿瘤，用每针消融5cm的射频针，需要12针次消融才能根治性地毁损肿瘤（确保1cm的消融边缘）。作者对直径3.1～5cm的肿瘤RFA，达到根治性消融效果者仅为43.8%（7/16）。从技术上来讲，一般临床实际穿刺射频的次数均不够充分，而对于直径大于5cm的肿瘤，基本上不能达到根治的效果。有多种因素可以影响肝癌RFA的疗效[6]，如：①肿瘤较大，有效的射频杀伤范围难以完全覆盖肿瘤；②定位不准确遗留肿瘤边缘区，达不到消融范围超过肿瘤边缘0.5～1cm的要求；③肿瘤靠近主要大血管，血流降温作用使射频疗效降低；④肿瘤已经侵犯大血管或有癌栓已达肿瘤外区域的血管；⑤靠近肝脏周边的肿瘤，贴近胆囊、结肠、胃和膈肌等其它脏器，限制了超声或CT影像引导下经皮穿刺RFA的程度等。作者的研究表明肝癌RFA可以快速消融目标病灶，仍需再行TACE以控制RFA后残余的癌灶或微小转移灶；TACE是对RFA的必要的补充。

3.3 射频消融程度的及疗效的分级判断

肝癌RFA既有效又有限，那么在RFA后该如何选择进一步的治疗呢？既往未见有关RFA后选择辅助治疗的依据或指标的报道。由于术中超声监测，术后AFP监测，增强CT扫描及TACE为评估肝癌RFA的疗效提供了比较客观的依据，其中CT可精确评估RFA的治疗效果[12],被看成是RFA疗效评估的金标准。既往对单个肿瘤消融的评价仅有完全消融和消融不全之分[13]，不能满足临床治疗的需要。考虑到肿瘤生物学特性对外科肿瘤学原则的影响，作者等曾经根据肝癌是否获根治和切除范围将肝癌切除的根治程度分为病理根治、临床根治和姑息切除三种情况[2，14]，可初步预测肝癌切除的疗效。与这种分级方法相对应，作者根据肿瘤生物学的特点，肿瘤潜在的侵犯范围可以超过临床影像学所见周边1cm的范围，从肿瘤治疗角度提出的肝癌局部消融程度及近期疗效评价分级法可将肝癌RFA后的结果分为三种情况，术中对消融程度的评价可早期初步判断射频的程度，结合术后疗效评价可获得比较准确的判断，这与作者等以往提出的有关肝癌切除根治程度的分类法有相似的进一步指导辅助治疗的作用。

本研究的结果提示，采用适当的消融技术，使肝癌获得根治性消融时，效果接近于手术切除，则疗效较好；对于仅获得亚根治性消融者，复发转移的几率较大，疗效欠佳，需要适当的辅助治疗；而仅获得姑息性消融者，有明确的残余肿瘤或转移灶存在，需要进一步的治疗。作者把TACE列为RFA的主要辅助治疗方法，根据肝癌RFA后术中及术后疗效评价结果，决定是否选择辅助治疗、治疗方法和治疗次数等，其实用性有待进一步的临床研究来评价。

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