射频消融联合介入化疗栓塞治疗不能切除的原发性肝癌（已发表）

王悦华，刘家峰，李非

首都医科大学宣武医院普外科，中国北京市宣武区长椿街45号 100053首都医科大学宣武医院普通外科王悦华

摘 要

目的：评价肝癌射频消融（RFA）后联合经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗不能手术切除的肝癌的效果。

方法：5年间对127例不能手术切除的肝癌进行了RFA联合TACE治疗。其中男106例，女21例，平均56.4±8.8岁。肿瘤最大长径1.5～10cm，其中主要肿瘤病灶≤3cm者26例，3.1~5cm者33例，＞5cm者68例。采用RITA射频消融肿瘤治疗系统（RF-1500）行RFA，在RFA后1～2个月行TACE。笔者提出将局部肿瘤消融的RFA效应分为三级：①完全消融：对于单结节肿瘤，肿瘤灶完全（100%）坏死，消融范围达到0.5～1cm消融边缘；②基本消融：对于单结节肿瘤，虽然肿瘤灶完全（100%）坏死，但是有些部位的消融边缘不足0.5～1cm；或对于仅有2~3个病灶且均小于5cm的肿瘤，肿瘤灶均获得完全坏死，无论消融边缘如何；③部分消融（消融不全）：对于单结节肿瘤，只有大部分肿瘤获得消融，但有明确的肿瘤边缘残留或遗留未消融的转移灶；或已有4个以上的肝癌病灶（提示有多发转移）；或已合并门静脉分支、肝静脉分支或胆管癌栓者。

结果：本组127例均成功实施RFA，术后恢复顺利，没有严重并发症，其中经皮穿刺RFA 16(13.5%) 例, 腹腔镜下RFA 19(15.7%) 例, 开腹RFA 92(72.4%) 例。将肝癌RFA效应分为三个级别，即完全消融（48例）、基本消融（28例）及部分消融（51例）。自RFA后随访，总体1、2、3年生存率分别为83.1%、55.7% 、43.7%。按肿瘤大小或RFA效应分组，其中最大肿瘤直径为≤3cm、3.1～5cm及＞5cm的患者3年生存率分别为69.8%, 59.6% 及12.2%( x2=27.4, P<0.01)；获得完全消融、基本消融及消融不全的患者3年生存率分别为78.6%, 28.1%及0 ( x2=39.1, P<0.01)。对与生存时间有极显著相关性的4项因素行Cox回归模型分析，RFA效应（Wald=24.709, P＜0.01）及肝功能（Wald=8.990, P＜0.01）是Cox回归模型中最终与生存时间有显著相关性的因素。

结论：首选RFA可以快速消融不能手术切除肝癌主要病灶，再行TACE可对RFA后残余的癌灶或微小转移病灶起治疗作用。

关键词：肝脏肿瘤；介入放射治疗；射频消融；治疗性化疗栓塞

基金项目：本课题受国家自然科学基金资助（批准号：30772122）。（见附页信息）

原发性肝癌（以下简称为肝癌）患者治疗方式的选择多数受到慢性肝炎、肝硬化等严重肝病所致肝功能不全的限制。虽然，外科手术切除曾是肝癌治疗的金标准，对于众多不适于手术切除的肝癌需要有可供选择的其他治疗方法。自20世纪80年代以来，经导管肝动脉化疗栓塞(TACE) [1,2,3]已成为不适于手术切除肝癌的局部治疗方法之一。但根据其局部化疗合并部分血流阻断的治疗原理，TACE不是具有根治性作用的疗法。对于肝癌行TACE后再切除者，达到完全坏死者只有30%~64%[3,4,5]，而对肿瘤周围的非癌肝组织没有损伤。

自1995年Rossi等[6]报道肝癌射频消融（RFA）以来，RFA在小肝癌(≤4cm)的治疗中已成了基本治疗方法 [7]。近些年对于中(3.1~5cm) 、大(＞5cm)肝癌的治疗，RFA开始受到关注[8]。除了提高大肝癌RFA效果的技术之外，近期的研究热点倾向于介入治疗及局部消融治疗的联合。据报道, 对于小肝癌（≤3cm）的治疗，TACE后再联合RFA在提高生存率方面优于单项的RFA或TACE [9]。而在RFA后辅助性联合TACE治疗不能手术切除肝癌的研究未见报道。本研究旨在通过评价肝癌RFA +TACE联合治疗的效果，以探讨肝癌RFA后联合TACE治疗的必要性。

方法

病人资料

    自2003年5月至2008年3月，对127例不能手术切除的肝癌进行了RFA并联合TACE治疗。其中男106例，女21例，年龄37～72岁，平均56.4±8.8岁。这些病例均是由于各种原因不适于手术切除的肝癌患者，列入本研究的病例符合以下条件：(a)肝硬化较重所致肝功能储备难以承受肝切除手术，(b)肿瘤靠近主要血管难以根治性切除，(c)影像检查证实1个病灶或5个以下病灶均位于肝内，无远处转移，(d)最大肿瘤直径不超过10cm，(e)肝功能Child-Pugh分级限于A级或B级。禁忌证为肝已超过5个病灶或内弥散性病灶、门静脉主干癌栓及肝功能Child-Pugh分级C级。一般临床特点列于表1。

RFA方法

本组RFA采用RITA射频消融肿瘤治疗系统（RF-1500），机器功率150瓦，电极针为15cm或25cm长的可扩展伞状射频电极针，在超声引导下，将电极针外鞘插入肿瘤后可扩展为9根细电极针。根据肿瘤大小、形态位置等因素确定射频策略，包括射频消融的数学模型、个体化方案、射频范围及治疗途径，选择在超声引导下经皮穿刺、在腹腔镜下或经开腹手术进行RFA。对于中小肿瘤病灶且位于肝组织内者，采用超声引导下经皮肝穿刺RFA；对于中小肿瘤病灶且位于肝脏表面者，在腹腔镜下RFA；其他情况如由于肿瘤位置较深或靠近大血管者，或大于5cm肿瘤难以操作者，不适于经皮穿刺或腹腔镜下RFA者，均经开腹途径行RFA。

对于直径3cm以下的肿瘤病灶采用单针次以肿瘤为中心的消融，消融直径达5cm，用时15至25分钟。对于中等（3.1~5cm）肿瘤采用多次RFA叠加的方法消融肿瘤及肿瘤边缘1.0cm的非瘤组织，基本方案是采用6针叠加法（图1）。第一针RFA在超声引导下对着肿瘤的深层部位进行，然后退针，再距肿瘤中心1.0~2.1cm布针。比较理想的置针，6针次RFA最终达到3.1~5cm肿瘤的消融及周边1.0cm的消融边缘。

对于大于5cm的肿瘤，采用更多针重叠的消融方法。对于多个肿瘤病灶，需分别消融。对于血供较丰富的肿瘤，在开腹RFA过程中短暂地阻断肝门动、静脉血流（Pringle法）。对各种消融途径，术中均经实时超声监测消融范围，并同时监测生命体征的变化直至操作结束后1小时。

TACE 方法

采用以往采用的Seldinger法[3]，经股动脉插管至肝动脉及肠系膜上动脉，先行血管数字减影造影，在肝固有动脉或肠系膜上动脉的肝脏分支，进行灌注化疗及碘化油栓塞加化疗（TACE）。每例化疗用药包括5-氟尿嘧啶500～1000mg，丝裂霉素20～40mg，阿霉素20～40mg。其中20 mg阿霉素与5～10ml碘化油充分混合乳化后用于栓塞肝内动脉分支。

随访

    自RFA后对全部病人进行随访，以观察急性和慢性并发症发生情况。在RFA后1个月、TACE后1个月以及以后的每3~6个月常规复查腹部CT，化验AFP及肝功能。在随访期间，患者是否接受中医药治疗或免疫治疗不受本研究的限制。

统计分析

采用计算机统计软件SPSS（11.5.0版）进行数据分析。以P值小于0.05（P＜0.05）作为判断具有统计学意义的标准。

结  果

一般情况

采用超声引导下经皮肝穿刺RFA共16例(13.5%)，在腹腔镜下RFA共19例(15.7%)例，经开腹途径行RFA共92例(72.4%)。本组127例均成功实施RFA，无严重相关并发症。在RFA后出现腹水超过1周者13例，经保肝治疗后一月内好转。在RFA同时进行的其他治疗包括，因合并脾功能亢进同时进行脾动脉结扎者23例，胆囊切除者13例，胆管切开取癌栓者3例。全部病例均经病理诊断，经皮穿刺活检25例，术中穿刺活检或切取组织活检102例，诊断肝细胞癌113例，胆管细胞性肝癌14例。

RFA效应

    在RFA后1个月且在TACE前经增强CT扫描，在三维立体空间观察肿瘤消融后效应。按照有关文献判断标准，经CT扫描肿瘤内及周边没有发现增强的子灶时确定为肿瘤灶完全坏死[8]。笔者进一步提出了将局部肿瘤消融的RFA效应分为三级的分类法，①完全消融：对于单结节肿瘤，肿瘤灶完全（100%）坏死，消融范围达到0.5～1cm消融边缘（图2）；②基本消融：对于单结节肿瘤，虽然肿瘤灶完全（100%）坏死，但是有些部位的消融边缘不足0.5～1cm；或对于仅有2~3个病灶且均小于5cm的肿瘤，肿瘤灶均获得完全坏死，无论消融边缘如何；③部分消融（消融不全）：对于单结节肿瘤，只有大部分肿瘤获得消融，但有明确的肿瘤边缘残留或遗留未消融的转移灶；或已有4个以上的肝癌病灶（提示有多发转移）；或已合并门静脉分支、肝静脉分支或胆管癌栓者。

观察本组127例RFA效应情况，结果分为完全消融 48例、基本消融28例、消融不全51例。其中，96.2% (25/26)最大肿瘤病灶在3cm以下的患者和57.6% (19/33)最大肿瘤病灶在3.1-5.0cm的患者获得了完全消融。对于大于5cm的肿瘤的消融常有一些困难而需要一定的技巧，这时需更多针次重叠和较长时间的RFA。其中有一例有两个较大肿瘤(直径分别为9cm和6cm)，RFA用时达6小时。在68例最大肿瘤大于5cm的患者中，仅有4例获得了完全消融，有13例获得了基本消融。Spearman等级相关分析，肿瘤大小及RFA效应两者间的相关性呈密切相关(r=0.819,P＜0.01)。

在RFA后1~2个月行首次TACE，并在其后3周常规行CT检查（碘油CT）。检查发现病灶边缘有残癌或未消融到的病灶（有碘油沉积）者，在获得完全消融的病例中有10.4%（5/48）、在获得基本消融的病例中有14.3%（4/28）、而在消融不全的病例中有76.5%（39/51）。这与RFA后并TACE前CT扫描评估的RFA反应的结果相差不多，基本是一致的。在90例AFP值升高（≥25μg/L）者中，RFA+首次TACE后1~3个月降至25μg/L以下者55.6%（51/90）。

总体疗效

本组127例在RFA后至少行1次TACE。获得基本消融或不全消融的病人每3~6个月再行1次TACE，最多3次。获得完全消融的病例在随诊中若发现转移灶或新生病灶后，则每3~6个月再行1次TACE。全部病例随访5至48个月，中位时间15个月，平均18.9±12.4个月。至随访结束时，已有50例死亡，其中31例因肝癌复发死亡、19例因肝功能衰竭死亡，另有7例失访（按死亡分析）。用寿命表法分析，总体1、2、3年生存率分别为83.1%、55.7% 、43.7%。按肿瘤大小或RFA效应分组，各组的生存曲线见图3。其中最大肿瘤直径为≤3cm、3.1～5cm及＞5cm的患者3年生存率分别为69.8%, 59.6% 及12.2%( x2=27.4, P<0.01)；获得完全消融、基本消融及消融不全的患者3年生存率分别为78.6%, 28.1%及0 ( x2=39.1, P<0.01)。

获得完全消融的48例在随诊中已发现复发转移16例（图2），复发时间3至44个月，中位时间24个月，平均22.4±11.3个月；获得基本消融的28例在随诊中已发现复发转移18例，复发时间3至39个月，中位时间16.5个月，平均14.9±9.8个月。获得完全消融和基本消融的两组1、2及3年无瘤生存率分别为93.3%、76.1%及50.5%和69.0%、32.0%及21.3%，两组差异显著(x2=11.260, P<0.01)。

单因素Log-Rank分析显示，肿瘤大小、肝功能、病理类型、RFA效应是与生存时间有极显著相关性的因素（P＜0.01）。而性别、年龄、肝炎类型及AFP值是与生存时间没有显著相关性的因素（P＞0.05）。对上述与生存时间有极显著相关性的4项因素行Cox回归模型分析，RFA效应（Wald=24.709, P＜0.01）及肝功能（Wald=8.990, P＜0.01）是Cox回归模型中最终与生存时间有显著相关性的因素。

讨  论

不能切除肝癌RFA的效果

虽然肝癌射频消融采用的电极针的类型不同，其造成肝癌组织坏死的热消融机制是相同的。一种新式的电极针是可扩展多束电极，可从针鞘的尖端部分伸出插入肿瘤中。与普通射频针相比，这种可扩展多束电极（RITA射频针）的每针次的射频消融范围更大，可达5cm；笔者新近采用的第三代RITA射频针，每针次的射频消融范围已达7cm。RFA所致的消融范围是确切可知的，可以完全覆盖肿瘤及一定的肿瘤周边组织。肿瘤RFA相当于从机能上切除了肿瘤，甚至可以达到近似于切除的效果。据报道, 对于小肝癌（≤3cm）的治疗，单项的RFA优于TACE[11]及局部乙醇注射疗法[12]，在热消融方法中RFA又优于微波消融[13]，说明对于小肝癌RFA相当于根治性切除治疗。笔者对直径5cm以下的肿瘤进行RFA，大部分(44/59)可达到完全消融的效果，再联合TACE治疗，获得了比较满意的3年生存率（图3）。对于不能手术切除的大于5cm的大肝癌，以往治疗效果很差，在本组经过RFA+TACE治疗，3年生存率已达12.2%，说明不能手术切除的大肝癌也是值得进行RFA的。相比于既往单独TACE治疗的效果，RFA具有局部毁损肿瘤速度快而彻底的特点。研究表明没有其他局部治疗比RFA能更有效地治疗侵润性的大肝癌了[8]。因此，对于不适于手术切除的肝癌，为了获得根治性治疗效果，应首选能够快速消融的RFA。

肝癌RFA的有限性

射频电极类型、射频电流强度和持续时间等，决定了射频消融范围的大小和效果。这也决定了单针次消融的范围是极其有限的。单针次RFA，对于肿瘤≤3cm 者常可获得完全消融，一些研究表明，对于3至5cm以下的肿瘤，80%～90%的病例可在CT上显示完全坏死[14]。对于大肝癌完全坏死率却不理想，对于直径大于5cm或浸润型的肿瘤，获得完全消融的机会是比较少的[8]。一项研究采用集束电极RFA，对3.1~9.5cm (平均5.4 cm)肿瘤消融的完全坏死率只有48%[8],而肝癌RFA后复发转移率较高[15] 。

根据外科肿瘤学原则，肿瘤周边0.5~1.0cm或以上的正常肝组织也应当彻底消融，以达到根治性效果[16]。采用多针次消融的叠加可以消融直径达5cm的肿瘤，但是从技术上讲是有难度的。陈敏华教授等[17] 曾用数学模型对RFA方法做出了形象的解释，对于直径5cm的肿瘤消融范围需达7cm（确保1cm的消融边缘），用每针消融5cm的射频针，需要12针次消融才能根治性地毁损肿瘤。笔者采用改良简化的模型，采用适当的途径，也需要6针次获得7cm的消融灶。既往对肿瘤消融结果的评价仅有完全消融和部分消融之分[10]，笔者认为这不能满足评价RFA治疗效果及进一步指导临床治疗的需要。本研究将肿瘤消融后的RFA效应分为完全消融、基本消融和部分消融三种不同的程度，Cox回归分析显示肿瘤RFA效应（治疗因素）的程度及肝功能状况（非治疗因素）是与生存时间有统计学意义的因素。而3年无瘤生存率获得完全消融者（50.5%）显著高于获得基本消融者（21.3%），这些结果说明这种新的分类方法能更好地预测消融治疗后的远期效果。本研究结果表明，肿瘤越大、肿瘤完全消融率越低、远期效果越差，进一步提示RFA对中大肝癌的治疗是有限的。同时也提示，对于难以获得完全消融的肝癌，RFA后多种治疗方法的综合治疗是必要的，以控制残癌及转移灶。

RFA与TACE联合应用

肝癌RFA与TACE是两种治疗途径和治疗原理均不相同的方法。在局部热消融之前先行TACE是一种新的联合治疗方案[18]。由于血流的降温效应可影响热消融作用，经血管栓塞能阻塞肿瘤血供，能显著增加消融灶的大小。研究也表明TACE后RFA联合应用的效果优于单独RFA[9,11]。然而，亦有报道能手术切除的肝癌，术前TACE还将降低肝癌切除术后远期生存率[19]，能直接RFA者，先行TACE是否会降低远期生存率，值得商榷，有待进一步的研究。实践中对于需要开腹手术RFA者，肝癌的主要血供可在术中通过控制肝门血流来减少。因此，笔者认为，对于需要开腹进行RFA者，在RFA前不需要TACE来减少血流，只是在肿瘤为多血供特点而经腹腔镜或经皮穿刺途径RFA时，可先行TACE,相对于随后进行的RFA，此时TACE的作用是辅助性的。本研究表明，对于大肝癌，单独行RFA的疗效还是不足的，这些肝癌RFA多数只能获得基本消融(51/68)。即使获得完全消融或基本消融，三年无瘤生存率也很低,两组分别为50.5%和21.3%。究其原因，如肿瘤周边的纤维性包膜影响了RFA热量对肿瘤周边子结节的作用[8]；局部高复发率与RFA未杀死的周边残余癌细胞及肿瘤周边微小卫星灶有关；还有多数肿瘤RFA后的复发灶是由于肝硬化基础上多中心性的肿瘤生长[14]的肿瘤生物学特性所致。

    研究证实肝癌切除术后辅助性TACE能延长有潜在残余肿瘤的患者的生存率[20]，故在我院肝癌切除术后常规行辅助性TACE，同样地对不能手术切除的肝癌在RFA后也常规行辅助性TACE。考虑到上述RFA和TACE[1-3]的优缺点，笔者提出了两者优势互补的联合应用的两步法治疗方案。本研究表明对于不能手术切除的肝癌，经RFA最大限度地快速杀灭肿瘤，再经TACE对RFA后肿瘤周边残余癌组织和微小转移灶起治疗作用。

从肿瘤学角度，根据肝癌RFA效应，决定选择TACE的治疗次数。如对于获得完全消融者，复发转移的几率低，在发现复发转移前，行一次TACE以评价RFA效果及控制微小转移灶是必要的；对于仅获得基本消融者，出现复发转移的几率高，需要联合多次TACE治疗；而对于获得部分消融者，说明有活性肿瘤病灶的存在，则不仅需要联合多次TACE治疗，还需要联合多手段[21] 的治疗。

本课题受国家自然科学基金资助（ 项目批准号：30772122）。（见附页信息）

参考文献: （略）