低分子肝素

——癌症相关的静脉血栓栓塞症（NCCN 2014V2）

低分子量肝素，如达肝素以及依诺肝素，对于静脉血栓栓塞预防与治疗是诱人的药物，因为其便于门诊患者治疗并且在大多数患者中不需要治疗监测。

另一个低分子肝素，亭扎肝素，在美国已经中止。

尽管这两种低分子量肝素通常认为在治疗上等效并且常常互换使用，但是几乎没有临床研究检验这些药物的临床效果是否可比。山东省肿瘤医院呼吸肿瘤内科张品良

此外，这些药物根据平均分子量、半衰期、抑制凝血酶与Ⅹa因子的能力的药理学不同。

依诺肝素经食品药物管理局批准用于静脉血栓栓塞性疾病的预防与立即治疗，而达肝素被批准用于静脉血栓栓塞与癌症患者有症状静脉血栓栓塞的长期治疗。

NCCN推荐的达肝素用于静脉血栓栓塞即刻治疗给药方案是根据临床研究结果和小组共识(见静脉血栓栓塞治疗性抗凝治疗指南部分)。

用低分子肝素延长或长期抗凝治疗在初始周期以后可能需要减量。

例如，在CLOT研究中，达肝素给药剂量从每天200u/kg在1个月以后降低至每天150u/kg。

另外，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)推荐临床用于癌症患者静脉血栓栓塞的处理规定低分子肝素用于长期抗凝治疗使用初始剂量的75%-80%。

有关特殊人群如肾功能不全患者、体重指数(BMI)超过30kg/㎡、体重小于50kg、年龄≥70岁及癌症患者中低分子量肝素的安全性和有效性现在只有有限的证据。

这3种低分子量肝素之中，对于严重肾功能不全(肌酐清除率[Ccr]＜30mL/min)患者推荐特定给药只可用依诺肝素。

对于Ccr＜30mL/min的患者制造商推荐说明对于静脉血栓栓塞预防依诺肝素30mg皮下注射每天1次，对于静脉血栓栓塞治疗1mg/kg/24h皮下注射。

这些推荐被一项荟萃分析结果证实，当标准的、未调整的治疗量依诺肝素给予严重肾功能不全患者时，与无严重肾功能不全的患者相比，出血风险增加2-3倍。

在另一项研究中，依诺肝素的肾清除率在中度(30-60mL/min)和严重肾损害(＜30mL/min)的患者中分别降低31%和44%，因此作者们建议对于Ccr＜50mL/min的患者减量。

此外，一些证据支持在Ccr30-60mL/min的患者中依诺肝素的剂量下调。

关于在肾功能不全患者中达肝素的安全性有一些可用资料。

在一项接受达肝素治疗少量患者(n=22)的研究中，肾损害(平均Ccr26mL/min；范围，16-38)患者与肾功能正常(Ccr>80mL/min)者之间平均抗Xa活性相似。

在一项达肝素预防性用于严重肾损害(Ccr＜30mL/min)危重病人(n=138可评价)的最新研究中，在预防量达肝素(5000IU每天1次)中位给药7天以后没有检出生物积累，并且治疗与过度抗凝无关；抗-Xa峰值在0.29和0.34IU/mL之间。

对于Ccr＜30mL/min接受达肝素的肿瘤患者长期治疗急性静脉血栓栓塞，制造商推荐监测抗-Xa水平峰值达到目标范围0.5-1.5IU/mL；建议在给药4-6小时后取标本检测抗-Xa水平，且仅在接受3-4剂达肝素的患者中进行。

在制造商说明对严重肾功能不全患者给予依诺肝素后，目前小组推荐对于严重肾功能不全患者应慎重使用低分子肝素。

小组同样认可最新证据的建议对于Ccr小于50mL/min的患者应该慎重使用低分子量肝素。

需要另外的研究以确定低分子肝素在肾功能损害的患者包括癌症患者中的安全性。

关于肥胖患者中抗凝剂治疗浓度的维持与监测担心同样存在。在一项研究中，BMI≥40kg/㎡的患者达肝素每天5000单位不能降低有症状静脉血栓栓塞与无症状深静脉血栓的发生率。住院的病态性肥胖肿瘤患者应考虑给予普通肝素。

小组建议每个机构均应为肥胖患者定制低分子肝素给药规则。因为低分子量肝素在体重不足50kg患者中使用的可用资料有限，小组还劝告当在低体重和老年患者中使用这些药物时应慎重。

在肝素诱导血小板减少症患者中低分子量肝素是禁用的，并且在具有肝素诱导血小板减少症病史的患者中应慎重使用。

在这种情况下，直接凝血酶抑制剂(DTI)或磺达肝素提供更安全的选择(见静脉血栓栓塞预防与治疗中讨论部分相关争论)。

后面的部分总结关于低分子量肝素在癌症患者中安全性和有效性的临床证据(见静脉血栓栓塞预防和静脉血栓栓塞治疗讨论部分)。

Ⅹa因子抑制剂磺达肝素是一种特异性Ⅹa因子抑制剂经食品药物管理局批准用于接受髋部骨折手术、髋或膝关节置换术或腹部手术患者深静脉血栓的预防以及联合华法林用于深静脉血栓或急性肺栓塞治疗。

磺达肝素用于治疗静脉血栓栓塞的优势包括特异性抑制Ⅹa因子、在大多数患者中不需要监测抗凝反应以及与肝素诱导血小板减少症相关抗体无交叉反应。

但是，在肾功能不全、肥胖或肝素诱导血小板减少症患者群中磺达肝素的使用尚未充分明确，尽管有一些证据支持其用于各种体重老年患者的静脉血栓栓塞预防安全有效。

磺达肝素的药理学特点包括肾清除和半衰期很长：17-21小时。

磺达肝素制造商提供的处方信息说明该药禁用于严重肾功能不全(Ccr＜30mL/min)患者和接受矫形或腹部手术体重不足50kg患者的血栓预防。

应慎用于老年患者和中度肾功能不全(Ccr＜50mL/min)者。

NCCN小组劝告反对在严重肾功能不全患者中使用磺达肝素并劝告在所有体重不足50kg、肾功能异常(Ccr30-50mL/min)以及老年(>75岁)患者中慎用磺达肝素。

利伐沙班是一种口服给药的针对Xa因子抑制剂经食品药物管理局批准用于接受髋或膝关节置换术患者预防可导致肺栓塞的深静脉血栓；它还被批准用于治疗深静脉血栓与肺栓塞以及预防非瓣膜病性房颤患者的卒中与全身性栓塞。

该药物主要经肾脏消除(66%肾排泄)较少比例经肝脏代谢清除(CYP450 3A4依赖性与非依赖性机制)。

利伐沙班被认为是一种低清除率药物，因为在血浆中蛋白结合高(92%-95%)。

在年龄20-45岁健康个体中半衰期是5-9小时而在老年患者中延长至11-13小时。

制造商提供的利伐沙班处方信息详细说明该药应该避免用于有严重肾损害的患者(Ccr＜30mL/min)并且应慎用于那些中度损害者(Ccr30-50mL/min)。

在随机临床试验中，已评估了利伐沙班与低分子肝素依诺肝素比较用于预防内科急症住院患者的血栓以及用于经历过最初静脉血栓栓塞事件(肺栓塞±深静脉血栓)患者复发性静脉血栓栓塞的预防性长期抗凝治疗。

与依诺肝素相比，尽管利伐沙班显示非劣效性结果，但是在这些研究中入组的癌症活跃患者比例非常低(5%-6%)。

在可获得更多癌症患者中的资料以前，NCCN指南小组目前不建议这些药物用于癌症患者预防性或治疗性抗凝。

阿哌沙班是另一个最近经食品药物管理局批准的口服给予的针对Xa因子抑制剂。其最近被批准用于非瓣膜病性房颤、髋和膝关节成形术后患者静脉血栓栓塞的预防以及静脉血栓栓塞的治疗。阿哌沙班主要经肝脏代谢(CYP450 3A4依赖性)；肾清除大约占全部药物清除的27%。该药口服后表观半衰期大约12小时。阿哌沙班制造商提供的处方信息详细说明该药应该避免用于严重肝损害的患者。

最近的随机临床试验评估了阿哌沙班用于预防住院内科急症患者的血栓(与低分子肝素依诺肝素比较)以及用于静脉血栓栓塞患者最初抗凝结束的长期抗凝治疗(与安慰剂相比)。在防止急症患者静脉血栓栓塞方面阿哌沙班(2.5mg bid 30天)不优于标准疗程的依诺肝素(40mg qd 6-14天)，并且与严重的出血事件风险增加有关。在包括接受6-12个月抗凝治疗慢性静脉血栓栓塞患者的随机研究中，与安慰剂相比，阿哌沙班长期治疗与复发性静脉血栓栓塞风险显著降低有关。但是，只有一小部分癌症活跃(1.7%)的患者进入本研究(见慢性静脉血栓栓塞治疗讨论部分)。

像上述使用利伐沙班的病例一样，由于缺乏足够的癌症患者中的临床资料，NCCN小组目前不推荐阿哌沙班用于预防或用于治疗静脉血栓栓塞。