骨转移是乳腺癌患者最常见的全身播散性疾病，但是骨转移较内脏转移患者的预后明显为好，且进展相对缓慢。实体瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)将骨转移病灶视为不可测量病灶[1]，因此，大多数国际新药临床试验均排除了单纯骨转移的乳腺癌患者。但是乳腺癌骨转移患者也迫切需要药物治疗。我们从临床实践出发，围绕如何为单纯骨转移患者实施药物治疗及其疗效评价等问题，归纳以下观点，以期能与同仁切磋、探讨。
一、乳腺癌单纯骨转移药物治疗疗效的评价标准
在乳腺癌骨转移病程中，因为破骨细胞和成骨细胞的活性交替变化，致使骨的代谢平衡倾向于骨吸收或骨形成，因此评价骨转移的疗效，既需要评价肿瘤负荷，又需要评价骨结构改变[2]。在国际上，涉及骨转移疗效评价的主要标准先后有4个，即基于X线平片的国际抗癌联盟(International Union Against Cancer，UICC)标准[3]、在X线平片基础上加入骨扫描的世界卫生组织(World Health Organization，WHO)标准[4]、美国安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center, MDA)标准[5]以及基于正电子发射计算机体层摄影术(positron emission tomography－computed tomography，PET－CT)的RECIST(positron emission tomography response criteria in solid tumor, PERCIST)标准[6]。
UICC标准和WHO标准建立于20世纪70年代，当时只有X线平片和骨扫描，其他检查手段尚未问世。2004年推出的MDA标准除X线平片和骨扫描外，已经采用CT和磁共振，并开始介绍PET－CT新技术，但这些检查手段和涉及疗效评价的细节非常繁琐复杂。而PERCIST标准必须使用价格昂贵、辐射剂量较高的PET－CT检查，临床无法重复应用。因此2013年英国乳腺癌大会(UK Breast Cancer Meeting，UKBCM)上对63位参会专家进行的一项包含10个问题的电子调研问卷，综合多方面的内容，仍然有67%的专家认为很难判定单纯骨转移治疗有效和疾病进展[7]。
二、评价单纯骨转移药物治疗疗效的检查手段
选择合适的检查手段是评价疗效的首要步骤。除PERCIST标准采用分子影像标准外，其他标准均提到了以成骨和溶骨评价骨转移疗效的思路。
在我国临床应用最普遍的检查手段是骨扫描，但是骨扫描只能反映骨代谢，仅有筛查的功能，无法单独确诊骨转移，更无法评价药物治疗效果。而X线平片可以看到转移病灶的骨结构改变，可分辨成骨及溶骨，但是有时因为图像重叠观察困难，自CT出现以后就逐渐被替代。磁共振可以选用特定的序列，区分骨和骨髓的变化，可以结合解剖学检查和功能检查用于肿瘤负荷的评价，但是最致命的缺陷是无法观察骨性成分的变化。PET－CT非常敏感，虽然也附有定位CT，但图像模糊，且价格昂贵。而CT的空间分辨率好，通过设置不同窗宽窗位，可同时反映肿瘤负荷和骨结构改变[8]。
而在我国临床实践中，大部分学者认为CT和磁共振均适合判断乳腺癌骨转移患者的药物治疗疗效，选择其中一种检查即可。而磁共振无辐射，更受大家的青睐。磁共振的检查原理是体内氢原子的成像，对脂肪和水为主的软组织具有很高的分辨率。因此可以在骨皮质破坏之前发现髓质转移；也可以根据磁共振显示软组织的浸润范围，勾画放疗靶区，避免病灶的遗漏；还可以在药物治疗前，判断转移的椎体有无脊髓压迫，以决定是否需要先行放疗或手术等局部处理。
但是，磁共振最大的问题是无法分辨成骨转移还是溶骨转移[2]。对乳腺癌单纯骨转移的患者，在治疗和随访中，单独依赖磁共振检查，无异于忽视甚至排斥了骨质成分的变化，显然不可取。因此，2004年国际上推出了比WHO标准更为准确的MDA标准，这个标准主要是基于CT检查结果而确立的[5]。所以在临床实践中，磁共振不宜用于单纯骨转移的常规诊断，更无法用于药物疗效的评价及随访。
三、骨窗CT检查才是标准的疗效评价手段
CT扫描的窗技术包括窗宽、窗位的设定，它是调节图像显示的最重要功能。正确运用窗宽、窗位，可以提高窗口范围内组织密度的分辨率。在临床实践中必须依据不同的观察组织，设定不同的窗宽和窗位，才能得到合适的CT值和灰度。
骨窗CT是目前临床上能够反映成骨和溶骨变化最准确、简便、经济的检查手段。但遗憾的是，国内乳腺癌专业的教科书、共识和指南中并没有强调骨窗的运用及疗效评价的方法。有学者提出，胸部常规肺窗和纵隔窗检查很难发现骨转移瘤，特别是在肋骨轻度破坏、无软组织肿块时更易漏诊[9]。因此在骨转移药物治疗前的基线检查时，临床医师就应当针对骨扫描、磁共振和PET－CT所显示的每一个异常部位，向放射科明确申请相应的CT骨窗扫描，并请患者妥善保管每一次检查的骨窗片，以备治疗后目标病灶的随访评价。
乳腺癌骨转移常见的转移部位依次为脊柱、骨盆、肋骨、颅骨和股骨。在进行常规胸部CT检查时，可以根据病变部位同时申请胸椎、胸骨、肋骨的骨窗扫描，以免多部位分开检查，重复照射；必要时再根据病情行腰椎和骨盆骨窗扫描，这样就可以覆盖85%左右的骨转移患者[10]。
肋骨由于解剖形态的特殊，最好通过三维重建，并裁剪周围无关组织结构以突显其完整的全貌，方便临床医师对肋骨转移的读片分析。根据我们的实践经验，在肋骨三维重建的方法中，容积重建法的图像更加清晰直观，优于表面最大密度投影法。需要强调的是，在肋骨三维重建的实际应用中，也要注意质量控制，减少图像后处理带来的人为误差。
四、通过骨窗CT评价溶骨转移疗效并指导治疗
在每一线的解救治疗前，均首先要通过骨窗CT了解基线情况是成骨性转移还是溶骨性转移。溶骨表示病变的恶化和进展，需要积极合理的治疗；如果是混合性转移，因为包含有溶骨的成分和内容，也应当作为目标病灶给予药物治疗。
在晚期乳腺癌的解救治疗中，疗效评价是指导治疗的关键。"效不更方，无效必改"是治疗的准则。1981年WHO对骨转移的疗效评价标准是溶骨病灶缩小、出现钙化为部分缓解(partial response, PR)[4]。这个标准至今还在指导临床应用，有非常重要的现实意义。根据我们的临床实践，有效患者的钙化修复，不论化疗、内分泌治疗，甚至单纯切除卵巢，均只需要1个月就可看到治疗效果[11]。但是我们也发现，PR后出现的钙化是不会消退的。因此，采用骨窗CT的评效标准中不应当有完全缓解(complete response, CR)。
在治疗过程中，如果既没有出现新的成骨修复表现，也没有出现新的溶骨恶化征象及其他新的转移病灶，即可以判为疾病稳定(stable disease, SD)。如果能够维持SD≥6个月，其生存时间与有效患者相仿，故称之为临床获益。对于应用内分泌治疗而获得长期SD的患者，可不急于更改其他的药物，因为内分泌治疗反应小，患者生活质量好，更改方案未必能够使患者获得更好的治疗效果。
我们的早期研究表明，在骨转移患者中雌激素受体(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor，PR)的阳性率可高达76.6%(209/273)，明显高于国内7个单位检测的乳腺癌激素受体阳性率[10]。而内分泌治疗与化疗对骨转移的有效率相仿，但由于内分泌治疗的用药时间明显延长，其临床获益率、治疗失败时间和治疗进展时间均明显优于化疗[12]。因此在骨转移的治疗中，内分泌治疗居于非常重要的地位。
骨转移治疗后共有3种疾病进展(progressive disease, PD)表现：(1)出现新的溶骨性病灶，或原有溶骨性病灶还在扩大；(2)原有成骨性病灶密度降低，逐步转为溶骨性病灶；(3)出现骨骼以外，譬如骨髓、脊髓、肝、脑等新的转移，这是骨转移最差的转归，也是最需要我们尽力避免或推迟出现的结果。
在单纯骨转移的治疗过程中，患者一旦出现内脏转移，预后极差[10]。因此，在治疗过程中不要忽视定期的全身检查，如果发现内脏转移，就以内脏转移的病情变化来判断治疗效果，决定下一步的治疗，不再重点关注溶骨和成骨图像了。
单纯骨转移患者的溶骨和成骨变化与其总生存时间有关。我们曾对137例从未使用双膦酸盐、而系统接受化疗和内分泌治疗的溶骨性或混合性转移患者进行生存分析，结果显示，79例治疗后出现成骨、钙化、修复，或SD≥6个月患者的中位生存时间为74个月，最长者达到190个月；而未获益的58例患者的中位生存时间仅为33个月，差异有统计学意义(P＝0.0005)[12]。
五、乳腺癌患者成骨性病灶的处理
在乳腺癌患者中，真正的成骨性转移比较少见，从骨窗CT上看，它们与溶骨性转移及混合性转移治疗后所出现的钙化修复属于同一种表现，都是因为成骨细胞处于活跃状态，致使骨代谢平衡倾向骨形成。因此我们有理由相信，成骨性转移是一种特殊的、相对稳定的状态及类型。如果将成骨性转移与溶骨病灶同等对待，就可能会在临床处理中出现以下3种偏差：(1)很多影像科医师看到治疗后溶骨病灶中出现的成骨钙化，常会误报"病情明显恶化进展，从溶骨性转移，变为成骨性转移" ，以致临床医师和患者都不敢再按原方案治疗。因此临床医师一定要自己看CT骨窗的片子，只要患者症状减轻，再结合骨窗出现的成骨改变，就可以判断病情好转，"效不更方"继续大胆用药。(2)很多临床医师在治疗过程中，碰到目标病灶以外的、原来正常部位出现了成骨不断增多的病例，就误认为病情加重而改变治疗方案，最后越换越乱，无法收拾残局。其实在有效治疗后，不仅溶骨破坏转向了成骨修复，而且还有不少治疗前尚未来得及表现溶骨破坏的病灶部位，也出现了成骨修复。成骨病灶数目，往往会多于原来溶骨破坏的地方。这就是不少研究中曾报道过的"闪烁现象" [13]，应当提醒临床医师不要被这种假性进展所欺骗。(3)有些患者没有经历溶骨破坏的过程，检查一发现就是单纯的成骨病灶。很多医师会因为出现新病灶而判断肿瘤进展是PD的表现，予以双膦酸盐、强烈化疗，甚至加用局部放疗。其实不然，即使同时有血清肿瘤标志物增高，PET－CT显示高代谢，穿刺证实转移癌，但是新病灶显然已经处于稳定修复状态，不需要应用双膦酸盐。
如果患者是ER阳性，则适合内分泌治疗；如果是在辅助内分泌治疗过程中发现成骨转移，那就按照"效不更方"的原则继续原方案治疗。即使ER阴性和(或)HER－2阳性也不必立刻进行化疗和(或)抗HER－2治疗，因为他们的治疗迫切性远不如溶骨那么强烈，而且他们的疗效评价还有分歧。
1981年的WHO标准中指出，成骨性病灶密度减低至少4周为PR[4]。但是我们在临床实践中却发现是相反的现象，成骨性转移的PR，并不是骨质密度减低，而同样是钙化增加。如果骨质密度降低，反而很可能就慢慢转变为恶化进展的PD。
由于大家对疗效的认识不同，很难确定全身治疗何时停药。因此可以先观察，等待出现溶骨或内脏转移后再考虑化疗和(或)抗HER－2治疗。
六、理顺抗乳腺癌药物及双膦酸盐治疗之间的关系
我们过去的研究已经明确，骨转移的患者在整个病程中，累及内脏的比例高达61.2%(211/345)。如果通过有效的全身手段治疗骨转移病灶，将能同时控制潜伏在其他部位的亚临床病灶；如果将内脏转移的时间推迟到半年以后，患者的预后将会有明显改善[10]。而要推迟内脏转移，既不能依靠局部的放射治疗，也不能依靠双膦酸盐治疗，只能依靠有效的抗乳腺癌的全身药物治疗才能达到。
长期以来，我国临床医师并没有对药物治疗疗效的科学评价给予应有的重视，而是把双膦酸盐的治疗地位抬到了过高的位置。虽然双膦酸盐可以在体外激活人表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性[14]，杀伤肿瘤细胞[15]；也有少数研究显示，双膦酸盐可以延长乳腺癌患者的术后无病生存时间，但这些结果均来自非骨转移患者的研究[16,17]。
2012年，美国安德森肿瘤中心的一项有关314例乳腺癌单纯骨转移患者的回顾性研究显示，双膦酸盐并不能延长患者的无进展生存时间和总生存时间[18]。但是有学者认为，其抑制破骨细胞介导的骨吸收可促进钙质的沉积，甚至担心会由此妨碍药物疗效的评价[2]。但在临床实践中，我们既未见到单用双膦酸盐获得钙化修复的个案病例，也未见到因为长期合用双膦酸盐，造成所谓的钙质沉积而掩盖抗乳腺癌药物的真实疗效[19]。
其实，双膦酸盐只是一类在有效的抗乳腺癌治疗前提下，减少或推迟骨相关事件的辅助药物。所谓骨相关事件是指高钙血症、承重长骨的病理骨折、转移椎体的脊髓压迫以及因骨转移病情加重而需要进行手术或放射治疗，也有学者将骨转移的剧烈疼痛列在其中。
在20世纪初，双膦酸盐作为治疗恶性肿瘤高钙血症的药物在我国进行进口前注册试验，为此我们曾经对19 506例恶性肿瘤患者进行血清钙筛查，其中有高钙血症18例，发病率仅为0.92‰，而且这类伴有高钙血症患者的临床症状也并不凶险和严重[20]。目前，双膦酸盐药物的适应证已经改为减少骨相关事件的辅助药物，在全球应用都呈现"戏剧性"大幅增长[21]。但是我们认为，至少胸骨和肋骨转移的患者，因不可能产生长骨骨折和脊髓压迫，并不需要用双膦酸盐。
但是很多临床医师只要看到骨扫描的浓聚病灶或磁共振的异常信号，不管是否确诊骨转移，更不管是溶骨还是成骨转移，就开始长期使用双膦酸盐并加局部放疗。国外使用双膦酸盐的目的，是为了推迟或不采用放疗，以便尽量延长乳腺癌骨转移的药物治疗时间，因此他们定义，凡实施放疗者就是发生了一种骨转移相关事件。而我国临床医师一般是采用双膦酸盐同时联合放疗，是在重复过度治疗。
这种不合理的治疗模式不仅浪费了医疗资源、导致肾功能损害和颌骨坏死等严重不良反应，还会影响骨转移药物疗效的评价。因为前期双膦酸盐联合放疗可使放射野内的骨转移病灶呈现浓密钙化，在这种背景上进行任何药物治疗都是观察不到疗效的。因此过早进行放疗，就封闭了评价药物疗效的窗口。虽然有的医师会在放疗后再给患者应用全身药物治疗，但已无法判断药物对骨转移的疗效，更无法预测是否能够控制潜伏于内脏的亚临床病灶。
总之，乳腺癌骨转移有诸多问题在国际上并没有达成一致的共识，它也是我国晚期乳腺癌治疗中最为困惑的部分。但是我们希望，在循证医学的指导下，通过个案患者的逐渐积累[19]，不断实践，不断思索，使乳腺癌骨转移的治疗水平逐步提高，造福于患者。