减重减多少才能有明显的获益？减重在2型糖尿病的防治中地位又该如何？这两个问题虽然常见，但又很难做出明确的回答。而作者IldikoLingvay,2022年1月刊登在《柳叶刀》（Lancet）的一篇综述[1]，或许可以给我们答案，让我们重新认识肥胖在2型糖尿病发生发展和诊疗中的地位。


1、肥胖与糖尿病的关系


肥胖和2型糖尿病是异质性疾病[2]。肥胖现在被认为是一种与严重发病率和死亡率增加有关的疾病。其主要的代谢并发症之一是2型糖尿病，因为这两种疾病共享关键的病理生理机制。

世界卫生组织（WHO）将肥胖定义为“对健康构成风险的异常或过量的脂肪堆积”[3]，美国临床内分泌学家协会（AACE）则将其定义为一种基于肥胖的慢性疾病[4]，以强调其慢病性质。这些定义的优势在于识别在哪些人群中肥胖是疾病的驱动因素，哪些人群将从减重干预中受益。


2、减重可以使2型糖尿病全程获益


从2型糖尿病整个病程来讲，并不仅仅在血糖异常时才出现代谢紊乱。通常导致高血糖的潜在代谢异常在2型糖尿病确诊之前几十年就出现了，其特征是体重增加、中心性肥胖和胰岛素抵抗。随后疾病会发展为糖尿病前期，因胰岛素抵抗、胰岛素分泌量大量增加、β细胞失代偿，最终发展为2型糖尿病。

无论2型糖尿病的病理机制是胰岛素抵抗还是β细胞功能障碍，减重都有好处。胰岛素抵抗与肥胖有许多共同的病理生理途径[5]，因此胰岛素抵抗作为2型糖尿病的主要驱动因素的人将从减重中受益最大，而主要由β细胞功能障碍驱动的2型糖尿病的人不太可能得到缓解。但尽管如此，体重减轻将最大限度地减少对胰岛素的需求，并可能降低β细胞的脂毒性和糖毒性，从而改善代谢和血糖控制，并最大限度地减少整体治疗负担。




3、减重应该减多少？


糖尿病缓解临床试验（DiRECT）研究[6]对306名体重指数为27-45kg/m²、患有2型糖尿病且持续时间少于6年的成年人进行了强化饮食干预。研究结果显示：与对照组相比，体重减轻15%可以导致大多数早期2型糖尿病患者的缓解（70%，缓解定义为在停用降糖药物至少2个月后，糖化血红蛋白[HbA1c]<6.5%）。

糖尿病患者健康行动（LookAHEAD）研究[7]将5145名2型糖尿病成人随机分配，旨在通过强化生活方式或常规护理，使受试者减轻7%的体重。经过4年的随访，强化生活方式组的参与者体重平均减轻了4.7%，而对照组为0.8%，其中很少人（干预组7%，对照组2%）的HbA1c低于6.5%（<48mmol/mol），这表明需要更大的体重减轻幅度才能对2型糖尿病的病程产生有意义的影响。

确定肥胖是导致2型糖尿病的关键机制的人群中，我们提出了总体重减轻至少15%的治疗目标，这不仅能改善血糖，并且是攻破2型糖尿病核心病理生理的有效方法，从而改变2型糖尿病病程发展，并预防相关的代谢并发症。因此，在该亚群中，应优先考虑最有可能促进持续减重的干预措施，如需额外的药物治疗以达到血糖目标，则应首选体重中性药物。


4、肥胖管理应该被列为主要降糖目标


肥胖是胰岛素抵抗的核心驱动因素和胰岛β细胞衰竭的促成因素。体重减轻将最大限度地减少对胰岛素的需求，并可能降低胰岛β细胞的脂毒性和糖毒性，从而改善代谢和血糖控制，并最大限度地减少整体治疗负担。[8]




5、如果将肥胖管理列为主要降糖目标，我们可以怎么做呢？


文章在最后做出了5点推荐：

1.获取减重获益的新证据，倡议应通过更新治疗指南推动。

2.增加公共及私人的早期健康管理支出，通过最大限度地减少代价高昂的下游代谢并发症来长期节省开支。

3.药物监管和医保部门，不应该将减重和治疗糖尿病的药物严格区分开来，并且期待更多的新型药物和组合型治疗方法的出现。

4.获得医疗服务的公平性。

5.应当将肥胖管理与治疗2型糖尿病更高效地结合起来。

总结：
现在是时候考虑将大幅度体重减轻作为治疗许多2型糖尿病患者的主要目标了。这种方法将解决2型糖尿病疾病过程的病理生理学；认识到脂肪组织病理学是肥胖、2型糖尿病和心血管疾病一系列疾病的关键驱动因素；并获得远远超出血糖的代谢益处。治疗目标的这种变化会让我们认识到肥胖及其并发症是可以逆转的，要求我们在临床诊疗中也要做出应有的改变。