首次确定免疫系统的一个成分满足所有治疗动脉粥样硬化的要求！

发现治疗心血管疾病的新免疫靶点——

第一次确定免疫系统的一个成分满足所有成为动脉粥样硬化有前途的治疗目标的要求！

在最长的时间里，临床医生通过关注糖尿病和血压控制来治疗心血管疾病，并使用阿司匹林和他汀类药物等药物降低胆

固醇。

医学科学家 Salim Hayek 医学博士是米国密歇根大学健康弗兰克尔心血管诊所的医学主任。Hayek 博士指出：尽管采取

了这些措施，心血管疾病仍然是米国的头号死因，许多患者即使在其危险因素得到控制后仍会发作心血管疾病。

但由密歇根医学中心领导的一项研究发现了一种由免疫系统产生的蛋白质，该蛋白质会导致动脉粥样硬化——影响全球

超过 10 亿人的动脉硬化——这为新疗法带来了希望。

研究者指出：针对动脉粥样硬化发展的核心免疫成分是治疗心脏病的圣杯。这是第一次确定免疫系统的一个成分满足所

有成为动脉粥样硬化有前途的治疗目标的要求。

这种蛋白质称为可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase plasminogen activator receptor, suPAR），

由骨髓产生。它充当调节器，本质上是免疫系统活动的“恒温器”，或“免疫调节器”。

过去的研究表明 suPAR 是心血管疾病的标志物。但发表在《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）

上的这项研究是第一个证据，表明该蛋白质在高水平时实际上会导致动脉粥样硬化。

首先，研究小组分析了动脉粥样硬化的多种族研究，该研究由 5,000 多名没有已知心血管疾病的人组成，发现那些

suPAR 水平较高的人更容易发生动脉粥样硬化和经历心血管事件，而不管其潜在的危险因素如何。

然后，研究人员对 24,000 人进行了基因研究，以确定某些基因变异是否会影响血液中 suPAR 的水平。他们在编码 

suPAR 的 PLAUR 基因中发现了一个特定的变体，具有该基因变体的人往往具有更高的 suPAR 水平。最重要的是，在英

国生物银行对 500,000 名参与者进行的孟德尔随机分析中，该遗传变异与动脉粥样硬化有关，该分析在另外两个大型数

据集中得到了复制。

该研究第一作者是 Regeneron 遗传学中心的遗传学家 George Hindy 医学博士。共同第一作者是密歇根大学健康弗兰克

尔心血管中心的研究员 Daniel Tyrrell 博士。该研究的共同作者还包括拉什大学 suPAR 研究专家 Jochen Reiser 医

学博士。

Hindy指出：我们还发现，缺乏 PLAUR 基因拷贝的参与者患心脏病的风险较低。总而言之，基因数据确实令人信服，因

为高 suPAR 是动脉粥样硬化的一个原因。

最后，在具有高 suPAR 水平的小鼠模型中，研究人员发现与具有正常 suPAR 水平的小鼠相比，小鼠主动脉的动脉粥样

硬化斑块显著增加。

研究者指出：甚至在发生动脉粥样硬化之前，具有高 suPAR 水平的小鼠主动脉就含有更多的炎症性白细胞，血液中循环

的免疫细胞处于激活状态或‘攻击模式’。

高水平的 suPAR 似乎会激活免疫细胞并促使它们对高胆固醇环境反应过度，导致这些细胞进入血管壁并加速动脉粥样硬

化的发展。

这项研究的独特之处在于它揭示了高质量的临床、遗传和实验数据——所有这些数据都表明 suPAR 是动脉粥样硬化疾病

的一个原因。

研究人员指出：现在，我们正在研究开发安全降低 suPAR 水平的治疗方法，作为预防和治疗心脏病的策略，特别是因为

动脉粥样硬化的传统疗法对 suPAR 没有影响。

该研究与 suPAR 已知是导致肾脏疾病的致病因素的发现相吻合，肾脏疾病影响七分之一的米国人。人们经常同时经历这

两种情况：三分之二的肾脏病患者同时受到心血管疾病的影响，超过 40% 的心血管病患者有肾脏疾病的体征。

这篇论文将 suPAR 视为肾脏和心血管疾病之间的联系；这是通过这种不适当的、持续的免疫系统激活导致这两种疾病的

共同因素。

研究人员在孟德尔随机遗传分析中指出了这一点，表明高 suPAR 也与肾脏疾病有关。

对于这两种情况，suPAR 长期以来一直被认为是不良结果和疾病进展的生物标志物。在 2020 年的一项研究中，Hayek 

的团队发现 suPAR 会加重急性肾损伤，而阻断 suPAR 可以预防它。Hayek 最近领导的一项研究发现，心力衰竭患者的

蛋白质水平很高，并预示着患者的死亡。

在过去 10 年中，suPAR 在健康和疾病中的作用的研究进展迅速。suPAR 具有成为心血管和肾脏疾病成功治疗靶点的巨

大潜力。目前有实验室已经开始设计抗 suPAR 疗法和规划临床试验。

有研究者希望他们能够在未来三到五年内为患者提供这些治疗，这将改变治疗动脉粥样硬化和肾脏疾病的“游戏规则”

。

原文图5. 在小鼠动脉粥样硬化模型中，suPAR 过表达导致动脉粥样硬化和坏死斑块增加。

原文图6. 小鼠中 suPAR 过表达导致循环和主动脉单核细胞发生促动脉粥样硬化表型。