上海交大团队揭示严重畸形精子症的新病因——HOOK1错义突变

陈慧兴 李铮 上海市第一人民医院男科李铮

严重畸形精子症临床上常常导致男性不育。其中，有一类患者精子的头尾连接段存在缺陷导致精子头尾分离，临床上称之为断头精子症或者无头精子症（decapitated and decaudated spermatozoa(DDS)or acephalic spermatozoa），是众多畸形精子症中的一种罕见类型。基因敲除动物实验证实：多种蛋白（HOOK1、IFT88、CEP131、IQCG、ODF1、CNTROB、PRSS21和SUN5等）的表达异常均可导致不同程度的断头精子症。但是，迄今为止，人类精子发生过程中DDS的遗传治病机制尚未充分阐明。

密切关注临床工作中遇到的特殊类型的断头精子症家系及后续的全外显子测序研究中，陈慧兴博士所在的上海交通大学附属第一人民医院泌尿中心男科团队揭示了人类HOOK1基因上的一个错义突变（p.Q286R）。首先，广西医科大学第三附属医院生殖中心刘锋教授为本研究提供一个特殊的断头精子症家系，随后，本研究得到了男性健康评估中心主任李铮教授及上海交通大学Med-X学院夏伟梁教授指导与鼎力协助，同时也得到了男科团队的朱勇博士后、朱子珏，汪小波医生等等的支持和帮助。

新发现的HOOK1位点位于10号外显子，直接导致翻译后氨基酸的改变，进而导致HOOK1蛋白空间构象的改变，该基因突变位点在7位断头精子症患者中的3位患者的基因组中得到了证实，且在160名生育力正常的对照人群中未发现该位点的突变。本研究成果已发表在国际知名人类遗传学杂志JMG（Journal Medical Genetics，IF=5.451）上。

本研究从一个断头精子症的家系入手，精液中断头精子的比率高达95%以上，且离断的精子尾部拥有近似正常运动能力这两个特点引起了研究者的关注。免疫荧光染色及电镜等手段观察断头精子发现：异常的精子除了头尾分离之外，头部及尾部的亚结构均未见明显异常。挑选形态近似正常的精子（头尾仍连接但连接段明显变细）的精子用于辅助生殖（试管婴儿）发现：这些精子注射到人卵细胞中可以使之受孕。

值得庆幸的是，在长达2年的辅助生殖结局随访过程中，2位携带该突变的患者成功借助卵胞浆内单精子显微注射（Intracytoplasmic sperm injection，ICSI）技术获得了自己的子代（分别为1个男孩和2个女孩），随后的异种ICSI试验中进一步证实：断头精子虽然拥有使正常卵子受孕的能力，但是其受孕率是显著降低的。

本研究成果揭示人类HOOK1基因外显子一个全新位点的错译突变，进一步的蛋白组学及其分子生物学机制的研究有助于深入了解临床断头精子症的致病机理，降低辅助生殖技术中遗传缺陷致病风险，更好的为患者服务。

第一作者简介：

陈慧兴博士上海交通大学附属第一人民医院主治医师，从事泌尿男科学男性不育临床工作与单个生殖细胞转录组学测序并向精子诱导分化的科学研究多年；现任Asian Association of Andrology青年委员会秘书长；中国医师协会会员男科分会青年学组委员；上海生殖产业协会性医学专业分会委员等。发表学术论文20余篇，其中，SCI论文6篇；专利5项；多次在全国泌尿外科男科相关会议和演讲比赛上获一等奖。临床擅长男科显微微创手术（显微精索静脉结扎术，腹腔镜下隐睾下降固定术，腹腔镜辅助精道重建术，射精管梗阻激光切开复通术等）及外生殖器整形（隐匿阴茎成型术，阴茎弯曲畸形矫正术，阴茎增粗延长术等）及阴茎假体植入术等。

通讯作者简介：

李铮主任医师、教授、博士生导师

上海交通大学附属第一人民医院泌尿中心男科/盆底尿失禁外科主任、辅助生殖科副主任、上海交通大学泌尿外科研究所副所长。现任中国医师协会男科分会总干事，中国医师协会男科分会男性生殖医学专家委员会主任委员，上海医学会男科学分会主任委员，亚洲男科学协会秘书长，中华医学会泌尿外科分会男科学组副组长/中国泌尿男科创新联盟秘书长，卫生部生殖医学精子库评审专家。

通讯作者简介：

夏伟梁博士,教授、博导上海交通大学生物医学工程学院副书记、致远学院副院长。博士获香港大学-洛克菲勒大学联合培养，师从男性生殖领域国际知名专家C.Yan Cheng教授。在美国加州大学旧金山分校经博士后训练后于2008年底全职加入上海交大Med-X研究院。主要应用分子和细胞生物学及交叉学科方法从事信号通路调控、小分子药物功能发现、关键蛋白Sirtuin在生物医学疾病中的作用和机制的研究。共发表论文约90篇，其中SCI收录70余篇，第一或通讯作者论文40余篇，H-因子32（Google Scholar）。主持科研项目12项。获得上海市科委人才项目（启明星）和上海交大人才项目（SMC晨星）及上海市教学成果二等奖，任科技部重大基础研究973项目课题及国家自然科学基金委面上项目负责人等。