使用抗凝剂治疗静脉血栓栓塞唯一的安慰剂对照、随机临床试验在1960年完成。来自该研究的结果显示在有症状的急性肺栓塞患者中肝素序贯华法林治疗显著减少了静脉血栓栓塞复发和相关的死亡。尽管大多数后续评估使用抗凝治疗防治静脉血栓栓塞的临床试验没有安慰剂对照，但是证据强烈支持这种治疗的有效性。随后描述了癌症患者抗凝治疗的安全性和有效性的临床证据。NCCN的指令是所有住院的成年癌症患者在没有禁忌症的情况下均接受抗凝治疗(1级)。 山东省肿瘤医院呼吸肿瘤内科张品良

抗凝剂

列出用于静脉血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗的抗凝药物与指南建议说明(见住院/门诊患者静脉血栓栓塞预防性抗凝治疗、治疗性抗凝治疗以及肝素诱导血小板减少症[HIT]治疗方案指南部分)。美国食品及药物管理局(FDA)适应症与NCCN建议这些治疗的每个用法列表于静脉血栓栓塞症NCCN肿瘤药典(NCCN手册)(关于NCCN手册最新版本，请访问www.NCCN.org)。专家组推荐药物选择根据指标如存在肾功能不全、FDA许可、费用、给药的方便性、治疗监测的需要以及易于解救。该指南收入的建议给药计划是根据NCCN静脉血栓栓塞指南小组共识以及在一些例外情况下遵循制造商建议确定的。为避免可能的冲突，使用者也可以参考专业学会标准操作规程(SOP)文件中列出的给药计划。美国胸内科医师学会(ACCP)的建议提供了另一个正规的抗凝剂给药计划渠道。

低分子肝素

低分子量肝素，如达肝素以及依诺肝素，对于静脉血栓栓塞预防与治疗是诱人的药物，因为其便于门诊患者治疗并且在大多数患者中不需要治疗监测。另一个低分子肝素，亭扎肝素，在美国已经下马。尽管这两种低分子量肝素通常认为在治疗上等效并且常相互替换，但是几乎没有比较。此外，就平均分子量、半衰期和抑制凝血酶与Ⅹa因子的能力而论这些药物的药理学不同。依诺肝素经食品药物管理局批准用于静脉血栓栓塞性疾病的预防与即时治疗，而达肝素被批准用于癌症患者静脉血栓栓塞和有症状静脉血栓栓塞的长期治疗。

NCCN推荐的达肝素用于静脉血栓栓塞即刻治疗给药方案是根据临床研究结果和小组共识(见静脉血栓栓塞治疗性抗凝治疗指南部分)。用低分子肝素延长或长期抗凝治疗在初始周期以后可能需要减量。例如，在CLOT研究中，达肝素给药剂量从每天200u/kg在1个月后降至每天150u/kg。另外，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)推荐临床用于癌症患者静脉血栓栓塞的处理规定低分子肝素用于长期抗凝治疗使用初始剂量的75%-80%。有关特殊人群如肾功能不全、体重指数(BMI)超过30kg/㎡、体重小于50kg、年龄≥70岁及癌症患者中低分子量肝素的安全性和有效性现在只有有限的证据。这3种低分子量肝素之中，对于严重肾功能不全(肌酐清除率[Ccr]＜30mL/min)患者推荐特定给药只可用依诺肝素。对于Ccr＜30mL/min的患者制造商建议详细说明对于静脉血栓栓塞预防依诺肝素30mg IH qd，对于静脉血栓栓塞治疗1mg/kg/24h皮下注射。这些推荐被一项荟萃分析结果证实，当标准的、未调整的治疗量依诺肝素给予严重肾功能不全患者时，与无严重肾功能不全的患者相比，出血风险增加2-3倍。在另一项研究中，依诺肝素的肾清除率在中度(30-60mL/min)和严重肾损害(＜30mL/min)的患者中分别降低31%和44%，因此作者们建议对于Ccr＜50mL/min的患者减量。此外，一些证据支持在Ccr30-60mL/min的患者中依诺肝素的剂量下调。

关于在肾功能不全患者中达肝素的安全性有一些可用资料。在一项接受达肝素治疗少量患者(n=22)的研究中，肾损害(平均Ccr26mL/min；范围，16-38)患者与肾功能正常(Ccr>80mL/min)者之间平均抗Xa活性相似。在一项达肝素预防性用于严重肾损害(Ccr＜30mL/min)危重病人(n=138可评价)的最新研究中，在预防量达肝素(5000IU每天1次)中位给药7天以后没有检出生物积累，并且治疗与过度抗凝无关；抗-Xa峰值在0.29和0.34IU/mL之间。对于Ccr＜30mL/min正在接受达肝素长期治疗急性静脉血栓栓塞的肿瘤患者，制造商推荐监测抗-Xa水平峰值达到目标范围0.5-1.5IU/mL；建议在给药4-6小时后取标本检测抗-Xa水平，且仅在接受3-4剂达肝素的患者中进行。深静脉血栓或急性肺栓塞何时给予联合华法林。

当低分子肝素给予严重肾功能不全患者时目前小组推荐慎重使用并且当对这些患者给予依诺肝素时遵循制造商详细说明。当对Ccr＜50mL/min的患者给予低分子量肝素时小组同样认可的最新证据建议应该慎重使用。需要另外的研究以确定低分子肝素在肾功能损害的患者包括癌症患者中的安全性。关于肥胖患者中抗凝剂治疗浓度的维持与监测担心同样存在。在一项研究中，BMI≥40kg/㎡的患者达肝素每天5000单位不能降低有症状静脉血栓栓塞与无症状深静脉血栓的发生率。住院的病态性肥胖肿瘤患者应考虑给予普通肝素。小组建议每个机构均应为肥胖患者定制低分子肝素给药规则。 

因为低分子量肝素在体重不足50kg患者中使用的可用资料有限，小组还劝告当在低体重和老年患者中使用这些药物时应慎重。在肝素诱导血小板减少症患者中低分子量肝素是禁用的，并且在具有肝素诱导血小板减少症病史的患者中应慎重使用。在这种情况下，直接凝血酶抑制剂(DTI)或磺达肝素提供更安全的选择(见静脉血栓栓塞预防与治疗中讨论部分相关争论)。后面的部分总结关于低分子量肝素在癌症患者中安全性和有效性的临床证据(见静脉血栓栓塞预防和静脉血栓栓塞治疗讨论部分)。 

Ⅹa因子抑制剂

磺达肝素是一种特异性Ⅹa因子抑制剂经食品药物管理局批准用于接受髋部骨折手术、髋或膝关节置换术或腹部手术患者深静脉血栓的预防以及联合华法林用于深静脉血栓或急性肺栓塞的治疗。磺达肝素在治疗静脉血栓栓塞方面的优势包括特异性抑制Ⅹa因子、在大多数患者中不需要监测抗凝反应以及与肝素诱导血小板减少症相关抗体无交叉反应。但是，在肾功能不全、肥胖或肝素诱导血小板减少症患者群中磺达肝素的使用尚未充分明确，尽管有一些证据支持其用于各种体重老年患者的静脉血栓栓塞预防安全有效。磺达肝素的药理学特点包括肾清除和半衰期很长：17-21小时。磺达肝素制造商提供的处方信息规定该药禁用于严重肾功能不全(Ccr＜30mL/min)的患者和正在接受矫形或腹部手术体重不足50kg患者的血栓预防。应慎用于老年患者和中度肾功能不全(Ccr＜50mL/min)者。NCCN小组劝告反对在严重肾功能不全患者中使用磺达肝素并警告在所有体重不足50kg、肾功能异常(Ccr30-50mL/min)以及老年(年龄>75岁)患者中慎用磺达肝素。

利伐沙班是一种口服给药的针对Xa因子抑制剂经食品药物管理局批准用于正在接受髋或膝关节置换术的患者预防可导致肺栓塞的深静脉血栓；它还被批准用于治疗深静脉血栓与肺栓塞以及预防非瓣膜病性房颤患者的卒中与全身性栓塞。该药物主要经肾脏消除(66%肾排泄)较少比例经肝脏代谢清除(CYP450 3A4依赖性与非依赖性机制)。利伐沙班被认为是一种低清除率药物，因为在血浆中蛋白结合率高(92%-95%)。在年龄20-45岁的健康个体中半衰期是5-9小时而在老年患者中延长至11-13小时。制造商提供的利伐沙班处方信息详细说明该药应该避免用于有严重肾损害的患者(Ccr＜30mL/min)并且应慎用于那些中度损害(Ccr30-50mL/min)者。在随机临床试验中，已评估了利伐沙班与低分子肝素依诺肝素比较用于预防内科急症住院患者的血栓以及用于经历过最初静脉血栓栓塞事件(肺栓塞±深静脉血栓)患者复发性静脉血栓栓塞的预防性长期抗凝治疗。与依诺肝素相比，尽管利伐沙班显示非劣效性结果，但是在这些研究中入组的癌症活跃患者比例非常低(5%-6%)。在可获得更多癌症患者中的资料以前，NCCN指南小组目前不建议这些药物用于癌症患者预防性或治疗性抗凝。 

阿哌沙班是另一个最近经食品药物管理局批准的口服给药的Xa因子抑制剂。其最近被批准用于非瓣膜病性房颤患者血栓栓塞的预防、髋和膝关节成形术后静脉血栓栓塞的预防以及静脉血栓栓塞的治疗。阿哌沙班主要经肝脏代谢(CYP450 3A4依赖性)；肾清除大约占全部药物清除的27%。该药口服后表观半衰期大约是12小时。阿哌沙班制造商提供的处方信息详细说明该药应该避免用于严重肝损害的患者。最近的随机临床试验评估了阿哌沙班用于预防住院内科急症患者的血栓(与低分子肝素依诺肝素比较)以及用于静脉血栓栓塞患者最初抗凝结束的长期抗凝治疗(与安慰剂相比)的潜在地位。在预防急症患者静脉血栓栓塞方面阿哌沙班(2.5mg bid 30天)不优于标准疗程的依诺肝素(40mg qd 6-14天)，并且与严重的出血事件风险增加有关。在包括接受6-12个月抗凝治疗的慢性静脉血栓栓塞患者的随机研究中，与安慰剂相比，阿哌沙班长期治疗与复发性静脉血栓栓塞风险显著降低有关。但是，只有一小部分癌症活跃(1.7%)的患者进入本研究(见慢性静脉血栓栓塞治疗讨论部分)。象上述使用利伐沙班的病例一样，由于缺乏足够的癌症患者中的临床资料，NCCN小组目前不推荐阿哌沙班用于血栓预防或用于静脉血栓栓塞的治疗。

普通肝素

普通肝素用于静脉血栓栓塞预防(低剂量肝素)一般皮下注射给药而用于静脉血栓栓塞的治疗一般静滴给药。低剂量普通肝素(5000单位)3次/日(q8h)给药在预防普外科患者深静脉血栓方面比低剂量普通肝素每天给药两次更有效，因此是小组推荐的癌症患者静脉血栓栓塞预防方案。但是，一项在普通内科病人中实施的临床试验meta分析中基于普通肝素预防剂量给药(5000u bid对tid)静脉血栓栓塞的总体发生率没有观察到差异，尽管当普通肝素每天给药3次时在近端深静脉血栓与肺栓塞复合终点中观察到降低(P=.05)然而严重出血风险显著更高(P< .001)。

普通肝素在治疗静脉血栓栓塞方面的最初给药剂量是以体重为基础的，一种推荐方案是80u/kg快速注射继之以18u/kg/h输注。已报道固定剂量、无监控、皮下注射普通肝素在急性静脉血栓栓塞患者的治疗方面的安全性和有效性类似于低分子肝素，但是在这个方案获批进一步研究之前可常规用于肿瘤患者。接受静脉注射普通肝素的患者必须住院并监测抗凝反应。专家组推荐普通肝素作为Ccr＜30mL/min患者可选的药物，因为肝脏是一个主要的肝素生物转化部位。一些例外情况包括严重肾功能异常患者但是没有静脉注射通道以及那些尽管治疗量的普通肝素仍新诊断的静脉血栓栓塞。在肝素诱导血小板减少症患者中普通肝素是禁用的，并且在具有肝素诱导血小板减少症病史的患者中应极慎重使用。在这种情况下，直接凝血酶抑制剂或磺达肝素是一种更好的选择(见静脉血栓栓塞预防与治疗中相关争论讨论部分)。 

华法林

对于癌症患者静脉血栓栓的长期治疗华法林是一种选择。如果华法林将用于长期治疗，其应该与普通肝素、低分子肝素或磺达肝素同期给药至少5天，并且在停止该肠道外抗凝药物之前国际标准化比值应达到≥2。当治疗肝素诱导血小板减少症患者时，华法林不应该开始除非血小板计数已经恢复然后应与一种直接凝血酶抑制剂或磺达肝素叠加至少5天并直到国际标准化比值≥2为止(见静脉血栓栓塞预防与治疗相关争论点讨论部分)。在转换至华法林单药治疗过程中，应至少每2周测定1次国际标准化比值然后一旦患者已开始接受华法林单药治疗至少每周1次。 

华法林可安全给予肾功能不全患者，但是肝功能不全患者对华法林的应答是加强的。

直接凝血酶抑制剂

在随后的章节中讨论直接凝血酶抑制剂(见静脉血栓栓塞疗法：肝素诱导血小板减少症的诊治与疗效评估讨论部分)。 

阿司匹林 

只有在选定的有一个或少数个体或多发性骨髓瘤特定危险因素的多发性骨髓瘤患者中，静脉血栓栓塞预防阿司匹林(81-325mg/d)是一种选择。在其它情况下阿司匹林不是有效的静脉血栓栓塞预防药物。在女性健康研究中，一项健康女性随机接受阿司匹林(100mg)或安慰剂qod的10年研究，两组间没有观察到静脉血栓栓塞发生率的显著差异。因而，对于没有或有极少静脉血栓栓塞危险因素的最初健康的女性阿司匹林没有带来收益。最近一项阿司匹林(100mg/d；n=205)对比安慰剂(n=197)治疗首次无缘无故的静脉血栓栓塞患者的双盲、随机、对照研究中，在研究启动前患者口服抗凝治疗已经结束6-12个月。研究性治疗至少给予2年。在研究期间(中位数24.6个月)，接受阿司匹林与安慰剂的患者分别有14%和22%出现静脉血栓栓塞复发；阿司匹林明显降低静脉血栓栓塞复发风险(6.6%对11.2%每年；风险比，0.58；95% CI，0.36-0.93)。相关的临床出血事件发生率研究组之间是相似的；在每个研究组中均有1例患者出现严重的出血。在随机、安慰剂对照的ASPIRE研究中发现相似的结果即小剂量阿司匹林降低静脉血栓栓塞的发生率从6.5%每年至4.8%每年(阿司匹林HR，0.74；95% CI，0.52-1.05；P =.09)。尽管这些研究提示长期应用阿司匹林治疗在最初口服抗凝之后预防静脉血栓栓塞复发方面是有益的，但是这些数据不能外推到具有静脉血栓栓塞的肿瘤患者，因为他们被排除参加该研究。 

机械装置

间歇充气压力泵(IPC)装置

间歇充气压力泵装置的主要优势之一是没有相关的出血风险。但是，缺点包括可能妨害走动并且需要保持该装置在适当位置差不多持续到患者完全不卧床为止。分级加压弹力袜(GCS)作为一个物理预防手段可与间歇充气压力泵装置一起使用。

腔静脉滤器

腔静脉滤器适用于由于对治疗性抗凝绝对禁忌或抗凝并发症不能抗凝患者肺栓塞的预防。但是，下腔静脉滤器的放置不能预防深静脉血栓并且复发性深静脉血栓风险增加。一项随机对照试验评价了下腔静脉滤器联合抗凝比较单纯抗凝治疗在治疗急性静脉血栓栓塞中的疗效和安全性。但是，该关键性试验没有研究临床常见情况下、未同期使用抗凝患者中应用下腔静脉滤器的疗效。还不清楚在没有骼-腘、下肢、下腔静脉或骨盆深静脉血栓的情况下放置下腔静脉滤器是否是有益的。下腔静脉滤器可用可回收的(“不是必需的”)或永久性滤器；然而，可回收滤器的回收时限是有限的。 来自对702例放置下腔静脉滤器患者的一项回顾群组调查研究结果显示接受可回收滤器的患者只有15.5%试图取回滤过器，而且只有70%的尝试成功。在两种过滤方式之间没有观察到肺栓塞预防或发症发生率方面的显著差异，虽然平均随访时间只有有限的11.5个月。最近一项对接受Bard G2或回收型滤过器的病例系列研究指出在分别平均随访24和50个月后高达25%的受者滤过器撑杆断裂。仍不清楚是否该并发症的发生是装置特有的还是所有滤过器的一个特征。直到可获得更多的资料为止，该经验强调只有在收益超过风险的患者中放置滤过器的重要性，而且只要有可能挽救滤过器。

【NCCN VTE 2015V1 综述部分P61】