一．疾病简介北京大学第三医院眼科杨丽萍

先天性无虹膜是一种严重影响患者生存质量的眼部发育性疾病，主要表现为虹膜先天性发育不全、虹膜组织部分或全部缺失，部分患者在婴儿期可出现视力下降和眼球震颤。该病患者的眼部病变常随着年龄增长而加重，对视功能的影响也日趋严重。患者常伴房角、晶状体发育异常或角膜发育异常，可出现青光眼、白内障或角膜混浊甚至致盲。在我国发病率约为十万分之一。大约2/3的患者有明显的家族病史，多表现为常染色体显性遗传，其余1/3患者呈散发。PAX6基因是导致先天性无虹膜最主要的致病基因，约90%的无虹膜病例为PAX6基因的杂合变异所致，其中部分患者与染色体重排所致的功能缺失有关。

二．PAX6基因简介

PAX6基因（paired box gene 6）定位于染色体11p13位置，包含14个外显子，其中4-13号外显子编码氨基酸。CDS全长1269bp，编码422个氨基酸。PAX6基因通过选择性剪切产生两种蛋白形式：PAX6蛋白和PAX6(5a)蛋白。PAX6蛋白的DNA结合域PD（含128个氨基酸）和HD（含61个氨基酸）通过一个LNK（Linker，含78个氨基酸，富含赖氨酸）片段连接。HD结构域后连着PST，作为转录激活因子调节下游基因表达。PAX6(5a)蛋白有一段14个氨基酸的插入，使DNA的结合位点后移至配对域的C端，这种选择性剪接使PAX6基因参与多个信号通路的调控。

PAX6基因结构在脊椎动物和非脊椎动物均十分保守，在脊椎动物眼、鼻、大脑、内分泌腺、中枢神经系统等的发育中发挥关键作用，是最早表达的转录因子之一，在眼部发育早期广泛参与眼球各组织（视网膜、晶状体、睫状体、角膜、虹膜等）的正常发育和分化，是眼部发育的主要控制基因。

三．遗传方式

PAX6基因突变导致的先天性无虹膜呈常染色体显性遗传，PAX6蛋白具有剂量效应，PAX6基因的表达剂量精确调控脊椎动物的眼部发育。PAX6基因变异可能造成蛋白活性降低导致单倍体剂量不足，引发各种眼部异常。

四.PAX6基因变异

HGMD数据库中收录的PAX6基因变异情况，其中90%的致病变异导致无虹膜的表型，其余导致视神经发育不良、Peters异常等其他表型。致病变异中错义、无义突变约占30%，剪切位点变异约占12%，小片段插入/缺失/重复变异约占34%，大片段缺失约占19%，其它类型变异约占5%。

90%的PAX6基因变异导致无虹膜的表型。在PAX6基因变异导致的无虹膜病例中，功能丢失变异（无义突变、移码突变、剪切位点突变）占绝大多数。错义突变占少数。整个基因丢失、部分外显子丢失均可导致先天性无虹膜。

五.PAX6基因突变相关的其它眼部发育异常

(1) 视神经发育不良

表现为视盘缺损、视乳头形态异常及牵牛花综合征等。多数为散发，少数为常显遗传。视神经发育异常相关的PAX6基因变异多为错义突变。

(2) Peters异常

临床表现为角膜白斑伴角膜后基质及后弹性膜缺损，伴或不伴虹膜前粘连，因小梁发育异常导致发育性青光眼。Peters异常较无虹膜表型较轻。PAX6基因突变导致的Peters异常只局限于眼部表现。在PAX6基因突变导致的Peters异常病例中，错义突变占多数。

(3) WAGR综合征

临床表现为肾母细胞瘤、无虹膜、泌尿生殖系统异常及精神发育迟滞。WAGR综合征较无虹膜表型更重。基因变异均为大片段缺失，即存在11p13染色体缺失，PAX6基因以及邻近的WT1基因发生删除突变。

(4) 黄斑发育不良

黄斑中心凹发育不良多合并眼前节的其它异常，极少单独存在，多为散发。PAX6基因错义突变或其它变异致提前发生的终止突变导致。但多数散发的黄斑发育不良并未找到PAX6基因突变。

(5) 其它

少数报道，PAX6基因变异可导致小眼球，合并先天性白内障和青光眼（错义突变）。也有报道该基因变异导致常显遗传角膜炎，表现为自出生起即有的角膜混浊伴新生血管，合并黄斑中心凹发育不良（剪切突变）。高度近视也可能与PAX6基因变异有关。

六．案例分享

临床信息：受检者，女，32岁，临床诊断为眼球震颤，先天性虹膜缺损，其父亲、姐姐、外甥均有相同表型。

检测项目：眼科遗传病基因检测（441个基因）

检测方法：从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻内含子部分区域，进行富集。富集的目的基因片段通过高通量测序平台测序，对明确的致病性变异，采用Sanger测序进行验证。

检测结果：检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异：PAX6 c.580G>T;p.Gly194*，杂合变异。

遗传解析：

(1) PAX6（OMIM:607108）基因变异主要引起无虹膜，以常染色体显性的方式遗传。

(2) 受检者检测出以下变异：PAX6 c.580G>T;p.Gly194*，杂合变异，此变异已被HGMD数据库收录，已有文献报道为致病变异。

(3) 受检者基因诊断与临床表型相符，为致病变异。

遗传咨询建议：

(1) 受检者父亲未进行该变异位点的验证，自述具有与受检者相同的临床表型，变异来源很可能为父源，建议进行位点验证。建议家系遗传咨询。

(2) 受检者及家系内其他患者将来生育，该变异有50%的概率遗传给子代，即为先天性无虹膜患者。建议进行遗传咨询。

七．先天性无虹膜的生育预防

PAX6基因突变导致的先天性无虹膜呈常染色体显性遗传，患者生育后代时子女有50%几率患病，无性别差异。需要特别指出的是，部分患者父母表型正常，是新发突变所致。

参考资料

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