编辑部文章 - [药物临床研究]

2010-08-21

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靶向免疫系统治疗癌症 — 编辑部文章
Treating Cancer by Targeting the Immune System--Editorials上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院放射介入科刘玉金
Patrick Hwu, M.D.

NEJM.org | August 19, 2010n engl j med 363;8 nejm.org august 19, 2010

汤教授注：这篇编辑部文章强调本杂志这一期中报道第一个随机化临床试验结果显示用抗体刺激抗肿瘤反应方法使癌症患者总生存获益的重要意义[译文参阅。2010年8月18日，百时美施贵宝公司宣布其用于治疗成人晚期黑色素瘤的单克隆抗体药物Ipilimumab，已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)的生物制剂上市申请的优先审查资格。文章还对研究存在的免疫相关毒性和对照设置等问题进行讨论并对黑色素瘤治疗今后发展进行讨论。值得一阅。

当前对癌症靶向治疗有很大兴趣。靶向癌细胞表面上特异性抗原的抗体 — 例如利妥昔单抗, 与淋巴瘤上CD20结合，和曲妥珠单抗阻断乳腺癌细胞上HER2 — 是早期成功。然而，90年代中期James Allison及其同事是一个新方法用抗体刺激抗肿瘤反应的先驱者[1]。因为身体免疫反应，如果不加以控制可能导致自身免疫，我们已涉及一些免疫“检查点[checkpoints]”其工作如刹车机制，以抵消免疫激活。在动物中的研究已证明对这些检查点的抑制作用— 例如针对细胞毒T-淋巴细胞-伴抗原4(CTLA-4)分子，在T细胞激活后表达的一种抑制性膜蛋白的一种抗体[2] — 增强对癌症细胞的免疫激活，导致显著的抗肿瘤效应。

本杂志这一期中，Hodi等报道第一个随机化临床试验结果显示用这个方法癌症患者总生存获益[3]。在这个多中心研究中，转移黑色素瘤患者被随机赋予接受或一种抗–CTLA-4药(ipilimumab)，一种基于黑色素抗原疫苗，或抗–CTLA-4药和疫苗的联用。接受抗–CTLA-4治疗患者与只接受疫苗患者比较，其总生存的改善，以及无进展生存的改善和最佳总缓解率。这些结果特别重要，因为转移黑色素瘤有对治疗抗药的历史。尽管主要皮肤黑色素瘤在其早期用外科切除是可治愈的，转移黑色素瘤患者中位生存小于1年。迄今，被美国食品和药品管理局(FDA)被批准为治疗转移黑色素瘤只有达卡巴嗪[dacarbazine]和白介素-2而且迄今没有随机研究曾显示用任何药物或药物联用有明确生存的获益。

尽管基于免疫的治疗已导致转移黑色素瘤治疗的进展，已出现毒性反应的情况。在某些患者中发生与自身免疫相关症状，因为宿主的防御受到检查点阻断，表现为丧失分辨自身和非自身的能力。因为肿瘤是来自自身组织，出现免疫相关不良效应，例如结肠炎，肝炎，和脑下垂体炎，与来自ipilimumab治疗的临床反应相关[4]。但是，这些毒性需要及时医药治疗，而且在罕见情况，事件可以致死。

Hodi等研究的一个非常规方面，是研究的对照组不是达卡巴嗪治疗组或一种观察或安慰剂组而是一种疫苗治疗组，因为是既往3期临床试验涉及有IV期黑色素瘤患者的情况。可能引起争议：疫苗可能是有害，因此对抗–CTLA-4治疗获益带来了疑问。事实上抗–CTLA-4组比接受抗–CTLA-4剂和疫苗两者的最佳总缓解率较高。然而，联用组优于单独接受疫苗。此外，最近报道一种相似的基于多肽疫苗与白介素-2联用临床反应率比单用白介素-2加倍[5]，提示与Hodi等研究疫苗明显有害的结果不一样。

尽管抗–CTLA-4组与单用疫苗组比较中位生存的差别只有4个月，而且接受抗–CTLA-4药最佳缓解率只有6至11%，这个药物真正重要性是患者子组中见到的长期效益。来自接受抗–CTLA-4药患者最早队列随访显示正在完全缓解某些转移黑色素瘤患者过去6年可能继续[6]。转移黑色素瘤患者这种长期生存是重要的，和确定将预测这个结局生物标志物将是至关重要的，这样治疗可被个体化至适宜人群。迄今为止，转移黑色素瘤患者的长期生存主要只见于以前曾用免疫干预，包括采用T-细胞转移[7]和基于白介素-2方案的子组患者中。确定抗–CTLA-4治疗后有长期生存和那基于些其它免疫治疗后有长期生存子组患者之间是否存在重叠将是很有意义的。

重要是要注意到经典肿瘤治疗反应标准是为化疗而发展的，例如世界卫生组织评判标准和实体瘤中反应评价标准(RECIST)，对于免疫制剂可能需要在评价。对自身抗原，例如肿瘤表达抗原，免疫反应的发生和发展，可能需要时间，和用抗–CTLA-4药物的临床经验明确显示临床反应的发生可能需要几个月，甚至在肿瘤生长的初期阶段后，当淋巴细胞浸润至肿瘤结节。所以，曾建议新评判标准[8]考虑在免疫治疗后这些独特的肿瘤反应动力学。

由于这些结果，对转移黑色素瘤患者抗–CTLA-4治疗是一种重要选择。当前工作或许最大意义因为它为免疫检查点的阻断作为对癌症重要治疗性战略提供确证。尽管这个进展抗–CTLA-4药在转移黑色素瘤患者治疗中最终作用仍不清楚，因为这个领域迅速变化。在FDA没有批准对转移黑色素瘤新药10年以上阶段后，这个领域正在复兴有鼓舞人免疫治疗新试验以及靶向治疗。例如，50%的转移黑色素瘤表达突变的BRAF基因，和使用BRAF抑制剂治疗有突变基因患者已导致临床反应率高于50%[9]。在转移黑色素瘤患者中，与Hodi等研究在一起，一些其它免疫治疗，包括采用T-细胞转移[7]，疫苗与白介素-2联用[5]和针对其它检查点的抗体，例如PD-1.[10]已显示鼓舞人结果。

不管接受抗–CTLA-4药患者的子组中有戏剧性效果，大多数转移黑色素瘤患者对此药没有反应，而改进这些结果的进一步工作是关键的。今后努力应包括抗–CTLA-4剂或用另外检查点抑制剂靶向治疗或其它免疫药合理联用。Instead of attempting to marginally increase the median survival, 这些新联合治疗的主要目的不是意向略微增加中位生存，而应提高长期生存者的百分率，因此，提高生存曲线的“尾部”。如果学术界、管理机构，和制药界适当的协同和协作应有可能实现这个目标。

Disclosure forms provided by the author are available with the full text of this article at NEJM.org.
From the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston.
1.    Chambers CA, Kuhns MS, Egen JG, Allison JP. CTLA-4-mediated inhibition in regulation of T cell responses: mechanisms and manipulation in tumor immunotherapy. Annu Rev Immunol 2001;19:565-94.
2.    Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, et al. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in CTLA-4. Science 1995;270:985-8.
3.    Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23.
4.    Attia P, Phan GQ, Maker AV, et al. Autoimmunitycorrelates with tumor regression in patients with metastatic melanoma treated with anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4. J Clin Oncol 2005;23:6043-53.
5.    Schwartzentruber DJ, Lawson D, Richards J, et al. A phase III multi-institutional randomized study of immunization with the gp100:209-217(210M) peptide followed by high-dose IL-2 compared with high-dose IL-2 alone in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2009;27:Suppl:18s. abstract.
6.    Prieto PA, Yang JC, Sherry RM, et al. Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 179 patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2010;28:Suppl:15s. abstract.
7.    Rosenberg SA, Dudley ME. Adoptive cell therapy for the treatment of patients with metastatic melanoma. Curr Opin Immunol 2009;21:233-40.
8.    Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009;15:7412-20.
9.    Flaherty K, Puzanov I, Sosman J, et al. Phase I study of PLX4032: proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer. J Clin Oncol 2009;27:Suppl:461s. abstract.
10.    Sznol M, Powderly JD, Smith DC, et al. Safety and antitumor activity of biweekly MDX-1106 (Anti-PD-1, BMS-936558/ONO-4538) in patients with advanced refractory malignancies. J Clin Oncol 2010;28:Suppl. abstract. (Accessed July 28, 2010, at http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/28/15_suppl/2506.)