降压治疗只是一种手段，一种过程，其最终目的是保护靶器官减少并发症，最大限度地降低心血管发病和死亡的总危险。时间治疗学的基本原则是根据疾病发生或发作的昼夜节律特征，通过调整投药时间及/ 或剂量、或应用特殊制剂，调整相应时段内血液或组织中的药物浓度，从而增加疗效并减少或避免不良反应的发生。即在疾病发生的高危时段增加药物剂量或活性，在其他时段则适度降低药物活性。时间治疗学方法有助于以最小的医疗经济学及毒副反应代价获取最佳的治疗效果。

1. 降低昼夜血压整体水平，使血压达标降低血压是治疗高血压的基石。

       在最近的20 多年中， 许多大型的临床试验证实了降低血压的益处。WHO/ ISH 高血压治疗指南提出，收缩压下降10mmHg(1mmHg = 0. 133kPa) ，舒张压下降5mmHg ，10 年内对于极高危的高血压患者可使心脑血管事件的绝对风险下降10 %。所谓血压达标，就是把血压控制在某一个目标值或更低，以保证将血压对人体的危害性降到最低程度。依照现行的高血压防治指南，普通高血压患者降治疗的靶目标为140mmHg/ 90mmHg 以下; 对于合并严重靶器官损害(如糖尿病、肾病、心肌梗死等) 的高血压患者，其靶目标值为130/ 80mmHg ;60 岁以上的老年人收缩压至少要控制在150mmHg 以下。抗高血压药物治疗是降低血压并达标的主要措施。实际上，单种药物治疗只能使小部分患者血压达标， 而约60 %～70 %的高血压病人可能需要联合用药，即选用两种或以上的降压药物。确定联合治疗方案时，应充分考虑到每种药物的药理学机制与临床作用特点，保证药物间的降压作用协同或至少相加，而不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加。

2. 控制血压晨峰

       清晨血压从夜间睡眠期间较低水平上迅速升高的现象被称为血压晨峰，也有将血压晨峰现象称为清晨高血压。血压晨峰过高是导致心脑血管事件在清晨发生频率最高的重要影响因素。选择适宜的药物和给药时间可有效控制血压晨峰从而减少清晨心血管事件的发生。根据患者血压波动的节律性，选择能24h 控制血压的长效制剂，如果使用短、中效制剂，一定要按时给药;可于清晨醒后立即服药，尽快起效控制血压以降低其高危性;老年患者清醒后起床动作宜慢、活动量宜小，逐渐过渡到适宜的日常生活和工作，特别对喜欢晨练的高血压患者建议不宜大运动量锻炼;提倡家庭自我监测管理清晨血压，如有必要可提供额外的降压治疗。

3. 维持血压昼夜节律

       血压昼夜节律的异常与高血压靶器官损害之间的关系尚有争议，而且仍然不十分清楚血压昼夜节律异常与靶器官损害之间的因果关系，但是二者之间肯定密切相关。一般认为使夜间血压的下降幅度达到一个理想水平(即10 %～20 %) ，恢复正常的血压昼夜节律是有益的，这一目标较易达到但具体做法因人而异。常用的降压药物可能对人体血压的昼夜节律产生一定影响。研究发现，对于非杓型血压和盐敏感性高血压患者，噻嗪类利尿剂是一种有效的降压药物，这类药物可有效降低夜间血压并使血压的昼夜分布特征由非杓型转变为杓型，对盐敏感性高血压患者尤是如此。同样，在肥胖的高血压患者(这些病人多属于盐敏感型) ，非杓型血压者应用利尿剂治疗的效果较杓型血压者更为有效。在HOPE 研究[6 ]的一个亚组中，患者在入选研究时以及在随机分组接受安慰剂或拉米普利(10mg) 治疗后行动态血压监测。结果发现接受拉米普利治疗的患者夜间收缩压较日间下降更为显著。这一结果提示血管紧张素转换酶抑制剂以及其他阻断肾素- 血管紧张素系统的治疗药物可能有助于恢复杓型状态。此外，不同类型的降压药物可能对血压昼夜节律的影响有所不同。例如，在日间β- 受体阻滞剂的降压作用较强，在夜间却较弱，故有可能使患者血压由杓型转变为非杓型。而ACEI和血管紧张素受体拮抗剂在夜间的降压作用则优于日间，有助于非杓型血压转变为杓型血压。

4. 平稳降低血压水平，减小血压变异性

       血压变异性又称血压波动性，表示个体在一定时间内血压波动的程度，是定量评价心血管自主神经活动的无创指标，主要反映交感和迷走神经对心血管的动态调节过程，它的研究有赖于动态血压监测技术在临床的应用。鉴于血压晨峰与夜降过度之危险，时间药理学要求药物需具有24h 内持续稳定的降压效力。对此，降压谷峰值比率(降压T/ P) 可作为衡量指标，同时结合平均降压幅度(含24h 、日间和夜间) 及动态血压监测等综合评价。一般认为，短效降压药增加血压变异，长效降压药则可达到24h 内平稳降压和减少血压变异。因此，目前趋向于选用长效制剂，即使用高降压谷峰比的制剂，通过降低24h 的血压水平，而减少血压变异性。较高的谷峰比值( ≥50 %) 可避免在峰作用时血压过度下降，而在谷浓度时仍保持较好的降压作用，使血压在24h 内维持稳定水平，因此近些年来多主张选用降压T/ P > 60 %的降压药物。同时应注意给药时间，以防止早晨血压过度升高及夜间血压过低，减少高血压的并发症和病死率。结合血压的时间生物学特点，对于降压T/ P > 60 %的降压药物，其服药时间多主张清晨服用，使降压药物峰效应与血压清晨高峰相对应，有利于对晨峰血压的控制，降压药物的谷效应正好在夜间，从而避免了夜间血压降得过低。

5 .降低脉压

       脉压增大与大动脉弹性和顺应性改变密切相关，脉压增加是反映大动脉硬化的一个指标。大量研究均提示脉压是心脑血管疾病尤其冠心病、心力衰竭的危险因子，尤其对中老年人冠心病发生和死亡的预测作用更大。在老年高血压患者中，单纯收缩期高血压、脉压增大占很大的比例。老龄化和高血压是引起血管僵硬度增加的常见原因。在临床工作中，对老年高血压患者收缩压及脉压水平应进行早期干预，可以通过许多非药物疗法达到提高动脉顺应性的目的，如有氧锻炼、饮食控制等，减少盐的摄入，对降低大动脉僵硬度，延缓动脉粥样硬化的发生和发展，降低心血管并发症具有重要的意义。

6.降低中心动脉压

       ASCOT - BPLA ( Anglo - Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm ，盎格鲁斯堪的维亚心脏终点事件试验- 降压部分) 的分支研究ASCOT - CAFE (Conduit Artery Functional Endpoint ，传输动脉功能性终点) 引起人们很大兴趣，给人们的降压治疗提供了新视点，即降低中心动脉压[7 ] 。中心动脉压揭开了相对较小诊所血压差异为何产生相对较大治疗益处的谜团。所谓“血压外”( beyond blood pressure) 效应可能就是“袖带外”( beyond cuff) 效应。中心动脉压就是主动脉血压，一般指升主动脉根部的收缩压。由于逆向压力波抵达肱动脉的时间稍早于主动脉，在肱动脉重叠在收缩晚期，在主动脉重叠在舒张早期，因此正常生理状态下肱动脉的收缩压和脉压大于中心动脉，通常升高10mmHg～15mmHg。随着年龄增大，压力波传递速度增快，在老年期逆向压力波在肱动脉和主动脉的重叠时间几乎相同，两者才逐渐接近。近年来一些前瞻性的临床随访研究证实，中心动脉压升高与心、脑、肾等器官损害及其并发症发生有非常密切的关系，它预测心血管事件的能力优于外周动脉(肱动脉) 压力。CAFE 研究发现，阿替洛尔组与氨氯地平组对肱动脉收缩压和脉压影响的差异很小，但是对中心动脉收缩压和脉压影响的差异则较大，阿替洛尔组中心动脉收缩压与脉压分别显著高于氨氯地平组。ASCOT - BPLA的结果表明，氨氯地平为基础治疗方案优于阿替洛尔为基础治疗方案。在一项随机交叉比较噻嗪类利尿剂、β- 受体阻滞剂、二氢吡啶类钙拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂对肱动脉和中心动脉收缩压影响的研究中，发现噻嗪类利尿剂和二氢吡啶类钙拮抗剂降低肱动脉和中心动脉收缩压的幅度相同;β- 阻滞剂降低中心动脉收缩压的幅度小于肱动脉;血管紧张素转换酶抑制剂降低中心动脉收缩压的幅度大于肱动脉[8 ] 。

       总之，对高血压的时间生物学和时间治疗学的研究，阐明了高血压患者血压的生物学节律与靶器官损害的关系，指导临床选择合适的药物及给药时间， 以期在有效降低昼夜平均血压水平的前提下尽力维持或恢复相对“健康”的血压节律模式，减少其变异性，有助于减少冠心病、急性心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病的发生。相信随着研究的深入，时间治疗学会在高血压的治疗方案选择、降压药物开发等方面发挥更大的作用。

郭艺芳， 张海燕. 血压的生物节律与高血压的时间治疗学. 医学与哲学(临床决策论坛版) 2007 年7 月第28 卷第7 期总第337 期