胃肠间质瘤的具体手术方式要根据肿瘤所在的部位及肿瘤大小来决定，但是绝大多数情况下，胃肠间质瘤的手术还是属于胃肠外科很常规的手术。由于胃肠间质瘤不同于胃癌、肠癌等其他胃肠道肿瘤，较少发生淋巴结转移，因此间质瘤手术切除的范围往往较处理同一部位的癌肿时所需要切除的范围要小。也就是说，保证切除边缘没有肿瘤组织残留就可以保证胃肠间质瘤手术的根治性，而无需像胃癌或肠癌一样除了切除一定量肿瘤周围正常组织外还要再行邻近血管淋巴组织的清扫切除。这就为最大限度保留正常组织提供了可能，也为临床医生在手术方式上提供了较多的选择。上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科汪明

一般来说，约半数胃的间质瘤手术，可以通过沿肿瘤边缘1~3cm的局部切除术或楔形切除术实现；有时如果较大的肿瘤邻近胃的入口（贲门）或出口（幽门），切除缝合后可能导致梗阻的发生，可能需要行半胃（近端胃或远端胃）切除术实现消化道重建；少数情况下，巨大的（如大于10cm）胃间质瘤，也可能需要行全胃切除。对于发生于小肠和结肠的的间质瘤，手术方式的选择一般是切除包括肿瘤在内的节段性肠管以后系膜然后行两端肠管吻合。

十二指肠和直肠的间质瘤的治疗有一定特殊性和难度，较小的尤其是十二指肠乳头对侧的间质瘤可行局部切除或楔形切除术，但因为十二指肠解剖复杂，毗邻肝胆胰及大血管，如果局部切除或楔形切除术无法实现则可能需要行联合上述多脏器的切除（包括胰十二指肠切除术）；而直肠的手术与排便功能密切相关，原则上应尽可能选择能保证正常的排便功能的手术，如经肛门局部切除术或经腹的直肠肠段切除吻合。但对于直径较大的尤其是位置较近肛门的间质瘤，以上两种术式可能无法奏效，仍需要行腹会阴联合手术，术后通过移位到腹壁的人工肛门来排便。因此，对于十二指肠和直肠的间质瘤，术前通过药物（伊马替尼）治疗缩小瘤体后再行手术可能能够实现缩小手术范围进而保留正常脏器功能的目的。

胃肠间质瘤手术的成功与否还取决于是否保证肿瘤不发生破裂，一旦肿瘤破裂将容易导致术后的复发。胃肠间质瘤质地较脆，缺乏坚韧的包膜，手术过程中需要尽一切可能避免其发生破裂，在一些情况下，较大的间质瘤穿透胃肠壁，与邻近的脏器组织发生粘连浸润，这时可能需要牺牲邻近的脏器行联合切除，以避免勉强分离带来的肿瘤破裂风险。

胃肠间质瘤术后有复发的风险，对于复发的间质瘤，由于存在首次手术造成的粘连加之复发肿瘤往往生长无规律且血供极为丰富，手术的难度和风险将会大大增加。