【摘要】  

目的  探讨下丘脑性闭经不孕患者治疗特点和结局。  

方法  收集2003年7月至2010年11月在我院治疗的11例下丘脑性闭经患者的临床资料，回顾性分析促性腺激素刺激卵巢进行诱导排卵的反应性及治疗结局。

结果  11例患者共进行了26个促性腺激素刺激卵巢周期。总有效治疗周期22个，因各种原因取消的周期4个，诱导排卵的有效率84.61%（22/26）。11例患者中，临床妊娠周期8个，妊娠结局为自然流产1例，1例孕8个月脐带绕颈胎死宫内引产，足月分娩5例。周期妊娠率31.82%（7/22）,累积妊娠率63.64%（7/11）。结论  外源性促性腺激素是治疗下丘脑闭经、无排卵不育的有效方法，排卵率高、妊娠结局较好。

【关键词】下丘脑性闭经；特发性低促性腺激素性性腺功能低下

       The idiopathic hypogonadotropic  hypogonadism patients 11 cases of primary infertility treatment of observation   WEI lina，Sunxiuqin.  (Department of reproductive medicine , Jining city first people"s hospital ,shan dong,jining,  272100 China)

Abstract     Objective  To  explore  the characteristics and endings of  reproductive therapies in patients with idiopathic hypogonadotropic  hypogonadism.  

Methods 11 patients with hypothalamic amenorrhea treated in reproductive medicine department  in Jining city first people"s hospital from  July  2003  to Nov. 2010 were  analyzed retrospectively．All patients in the study were diagnosed as idiopathic hypogonadotropic  hypogonadism．The ovulation induction  were used as treatment protocols．

Resultse  There were a total of 26  treatment cycles in 11 women．Ovulation was observed in 22 cycles and the ovulation rate was 84．61％(22／26)．4 cycles were cancelled for poor responses to gonadotropins，patients economic reason or other factors．In 22  effective cycles，Therr  were  7 clinical pregnancies were achieved, in  which  1 case was  nature  abortion  ,1 case was tire die palace of pregnant 8 months and  5 cases  were full-term birth.  The cycle clinical pregnancy rate was 31.82％(7／22) ,the cumulative clinical pregnancy rate was 63.64％(7／11)．

Conclusions  Ovulation induction with exogenous gonadotropins is an effective method for hypothalamic anovulation，with satisfactory ovulation rate and pregnancy rate．

Key word hypothalamic  amenorrhea; idiopathic hypogonadotropic  hypogonadism;

       下丘脑性闭经（hypothalamic  amenorrhea,HA）是由于下丘脑不分泌促性腺激素释放激素（GnRH）或分泌不足时，影响垂体与卵巢一系列生殖功能的调节而出现的闭经，分为功能性闭经和器质性闭经。原因不明性（特发性）低促性腺激素性性腺功能低下（idiopathic hypogonadotropic  hypogonadism,IHH）属于器质性病变。临床表现为原发性闭经，女性第二性征缺如，但女性内生殖器分化正常。对于有生育要求的IHH患者，多通过诱导排卵使之妊娠。现回顾分析IHH闭经、不孕患者11例，报告如下。

1、资料和方法

1．1  一般资料  2003年7月至2010年11月在生殖医学科因原发性闭经，原发性不孕就

诊患者11例，平均年龄29.2岁（27～34岁），平均不孕年限4.4年（1～8年），9例患者有当地县级医院就诊史。黄体酮撤退试验阴性，人工周期治疗后月经可来潮，停药后仍为闭经状态。2例患者伴有男方轻中度弱精症。

1．2. 患者经病史询问、妇科查体、B超检查、细胞遗传学分析、生殖内分泌测定等确定诊断。

1.2.1 患者系原发性闭经，婚后夫妇同居，性生活正常，未避孕未孕。

1.2.2 智力发育正常，身材瘦高（163～168cm），无嗅觉减退或缺失，第二性征不发育，乳房扁平，腋毛稀少。妇科检查：外阴幼女型、无阴毛或阴毛稀少，阴道通畅，宫颈小，子宫幼稚型，双附件未触及异常。

1.2.3 经阴道B超提示：子宫为幼稚型，平均大小为36mm×34mm×27mm，内膜线型，双侧卵巢质地较实，未见明显窦卵泡回声。月经干净3-7天禁性生活，查白带常规排除阴道炎后，行子宫输卵管造影提示宫腔形态小于正常，双侧输卵管通畅。性激素：FSH＜1.4（0.5-1.4）IU/L、LH＜1.5（0.3-1.5）IU/L，E2＜10ng/ml，T0.2～0.4ng/dl，PRL5～25ng/ml。促甲状腺素：TSH（2～4.8）uIU/ml，提示甲状腺功能正常。外周血淋巴细胞染色体培养，染色体核型均为46，XX。垂体兴奋试验：采用丙氨瑞林，用药后患者LH、FSH较原来升高，均呈延迟反应，提示垂体有反应。垂体MRI检查未见异常。

1．3 治疗方法

1.3.1促进性器官发育：11例患者明确诊断后，先予雌孕激素人工周期服药3个月，以刺激内、外生殖器、乳房等第二性征发育，1例患者子宫超声下为28mm×29mm×26mm,人工周期同时放置宫内节育器3个月,以刺激子宫发育。如子宫发育欠佳，可继续用药3-6个月。

1.3.2 诱导排卵 给予外源性尿促性腺激素（HMG，每支含FSH75IU、LH75IU）150IU/d, 肌肉注射，用药5d后阴道B超监测卵泡、子宫内膜发育情况，B超表现为：子宫内膜增厚为0.4～0.5cm，双侧卵巢窦卵泡可见，继续注射上述剂量HMG，5天后复查，如有优势卵泡生长维持原量至优势卵泡成熟。如初次注射5d后，超声监测均无优势卵泡发育，可逐渐加大促排卵剂量，每7天增加37.5IU[1]，最大用量450IU/d。在优势卵泡出现以前，可应用小剂量雌激素（戊酸雌二醇1mg）以增加卵巢对外源性尿促性腺激素的反应性，优势卵泡出现后，可加大雌激素用量（戊酸雌二醇2mg）持续用药至妊娠或周期结束。卵泡生长缓慢，对HMG反应差者，加用生长激素。部分周期卵泡早期合用尿促卵泡素（商品名：丽申宝highly purified human urinary follicle-stimulating hormone(HP-hFSH)）。至优势卵泡发育成熟，给予绒促性素5000～10000IU肌肉注射。如第1周期无优势卵泡发育，第2周期注意增加HMG起始剂量。

1.3.3 助孕方式选择  男方精液正常者指导患者同房，弱精症患者行宫腔内人工授精。1.3.4.黄体支持 排卵后予黄体酮40～60mg肌注，连续15d,支持黄体功能。如妊娠，则改为地屈孕酮10mg bid,以支持黄体，妊娠50d、70d、90d分别行超声监测妊娠囊。地屈孕酮及戊酸雌二醇均为妊娠70天逐渐减量，至妊娠90天停药。

1．4 统计学方法：采用SPSS 13．0统计软件。计数资料用 X± S表示，采用t检验。P<0．05为差异有统计学意义。

2、结果

       11例患者中6例人工周期3月后，应用Gn促排卵后窦卵泡发育。3个月后复查：上述器官发育均不同程度改观，乳房轻度凸起，外阴出现色素沉着，大阴唇隆起，子宫发育较前增大，宫体和宫颈比例接近2:1，双侧卵巢质地仍较实，窦卵泡不明显。4例患者人工周期6月后，应用Gn促排卵后窦卵泡始发育。另1例多次行人工周期后，应用Gn后卵巢反应仍不良而放弃周期。

       11例患者经26周期促排卵治疗，诱导排卵周期的排卵率为84.61%（22/26），周期妊娠率31.82%（7/22）,累积妊娠率63.64%（7/11）。22个不同用药方案的有效排卵周期的治疗结局见表1.。通过研究发现，B组用药天数明显短于A组，而HCG日优势卵泡个数及HCG日内膜厚度B组与A组相比，差异无统计学意义。

表1　22个不同用药方案的有效排卵周期的治疗结局

﹙注：B、C组与A组比较，＃P＜0.05，＊P＞0.05)

       11例患者中共7例妊娠，其中3例在促排第1个周期受孕，3例在第2个周期受孕，1例患者因丈夫弱精症，在促排第4个周期同时行夫精宫腔内人工授精(IUI)受孕。7例妊娠者5例足月分娩，单胎4例均为顺产，双胎1例37周剖宫产1男婴1女婴，新生儿外观发育均无异常，现母子健康。1例孕2个月超声提示胚胎停育，行清宫术，1例孕8个月脐带绕颈胎死宫内引产。另4例患者2例因经济原因中断治疗，1例失访。另1例患者除机体促性腺激素分泌低下外，尚伴有卵巢发育不良，窦卵泡少，每侧卵巢仅有1～2个窦卵泡，应用Gn后卵巢反应不良，被迫放弃周期2次。    

3、讨论

       HA分为神经下丘脑性闭经，分为原发性和继发性，后者以功能性原因为主，如假孕、神经性厌食症等所致闭经。本文11患者均为原发性低促性腺激素性性腺功能低下即IHH，属于器质性闭经，其发病率极低[2]。典型临床表现为无性征发育和原发性闭经,可影响原始卵泡的发育。激素测定提示FSH、LH低，E2亦低，垂体兴奋试验提示垂体有反应。应行CT或MRI检查除外下丘脑与垂体部位肿瘤，方能诊断HA。IHH不同于Kallmanm综合征,两者均有GnRH的分泌障碍为核心的病理生理特征及相同的临床表现，但IHH无嗅觉障碍，二者是否同属一种疾病抑或是两个不同的综合征尚无定论。IHH患者青春期少女仍有可能启动下丘脑-垂体-卵巢轴功能者，可用单纯小剂量雌激素周期治疗。或通过人工周期治疗维持第二性征的发育。对不孕患者，因女性内生殖器分化正常，可予外源性促性腺激素（Gn）诱导排卵达到妊娠目的。

        IHH患者通常对外源性Gn反应较好，排卵率和妊娠率较高。于淼[3]等报道76例患者中，共进行136个Gn治疗周期，有效治疗周期为124个，诱导排卵的有效率为90.55%，患者累积妊娠率为72.6%。陈新娜等[4]发现HA患者促排卵治疗的特点是起始用药量少，总用药量多，用药时间长，易出现多个卵泡发育。

       本文诱导排卵的有效率为84.61%，累积妊娠率63.63%，与文献报道相符。总结11例患者诱导排卵的情况，对IHH患者的诱导排卵方案，建议：（1）促排卵前至少应用3个人工周期雌孕激素序贯治疗。曾有文献报道，对于IHH患者直接应用Gn促排卵治疗，效果欠佳。考虑此类患者体内长期缺乏促性腺激素刺激，其卵巢内原始卵泡和早期发育阶段的卵泡，处于相对“静止”状态，需要卵巢的预处理治疗。人工周期激发和活化性腺轴的功能，增强垂体的反应性，使卵巢功能得以恢复，使体内有一定量的雌激素水平，诱导排卵更为有效。本文中4例患者人工周期6月后，应用Gn促排卵后窦卵泡始发育，有力证明卵巢预处理的必要性。（2）注意Gn的选择和起始剂量的应用。根据两细胞两促性激素的理论， FSH、LH在正常的卵泡发育和甾体激素的合成中都是必须的。下丘脑垂体性无排卵缺乏内源性FSH、LH，治疗时需同时补充。Gn起始剂量一般为2-3支，根据卵泡监测，采用小剂量递增方案，7天加用37.5IU，既控制优势卵泡数为1-2个，又节省药物用量，避免多卵泡发育和卵巢过度刺激综合症。但需要与患者充分沟通，讲明缓慢用药的重要性及必要性。如上一周期卵巢反应不良，可加大Gn起始用量。但本文中1例卵巢反应不良患者，Gn起始用量为262.5IU后，卵巢仍反应不良，考虑与卵巢发育欠佳有关。(3)适当的LH水平对卵泡发育十分重要，高于上限的LH对卵泡发育有不良影响，而低于下限的LH使得卵泡发育受到限制。早卵泡期需要相对足量的FSH而较少的LH。但LH的需要量似乎很低(1～10IU／L)，因为只要有1％的LH受体被占用就可最大限度的诱导泡膜细胞生成甾体激素的能力[5]。本文中3例患者应用A组方案促排卵未果后，分析病情，其LH均>1.3IU/L,单侧卵巢窦卵泡数目较多（8-10个），选用高纯度尿促卵泡素联合HMG促排卵，Gn用药时间缩短，其中1例获得成功妊娠，提示Gn用药应个体化及卵泡发育的不同阶段FSH、LH比例适当，方能达到良好妊娠结局。（4）在优势卵泡出现以前，可应用小剂量雌激素（戊酸雌二醇1mg）以增加卵巢对外源性促性腺激素（Gn）的敏感性。优势卵泡出现后，可适当加大雌激素用量，（戊酸雌二醇2mg），以诱发雌激素的正反馈作用及改善内膜。生长激素在卵泡的发育中与促性腺激素协同促使卵泡发育。

       黄体功能的维持对妊娠结局非常重要，促排卵后黄体寿命和甾体激素体激素的合成依赖于持续性和张力性的LH的分泌，由于IHH闭经患者内源性LH缺乏，如不予有效的黄体支持会引起黄体功能不足，导致妊娠失败或妊娠丢失。Overton[6]报道IHH诱导排卵后早孕期胚胎停育和中孕期流产的发生率高。本文中1例患者排卵后15天查为生化妊娠后，未能遵医嘱，按时行黄体支持治疗，结局为孕2个月胚胎停育，行人工流产。

       合适的排卵方案、适时的助孕、有效的黄体支持可以获得良好妊娠结局，且治疗费用低、风险小、可重复性强，期待对IHH不孕患者临床治疗有所帮助。

参    考    文    献

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