肺癌是目前癌症死亡率最高的肿瘤，肺癌具有较高治愈率的治疗方法就是早期手术治疗，肺癌的早期筛检能提高肺癌的生存率。但按照目前常规的诊断和处理方法，肺癌仍然存在一个极高的发病率和死亡率，因此寻找肺癌有效的早期筛检方法，是医学工作者近50年来努力追求的目标之一。目前针对肺癌的早期筛检主要还是集中在影像学和形态学方法，本文综合归纳国际上一些肺癌早期筛检的项目，这些项目均通过循证医学的方法进行研究，从而得到结论。并尽可能综合采用随机化研究方法的报道，对不同的筛检方法进分析、评估。

一、普通胸部X线检查（CXR）

CXR筛检的基础最初是建立在中晚期肺癌并具有症状的患者进行监测。相反，对于检测无症状小结节的I期病人常效果欠佳。CXR检测无症状小结节的I期病人常效果欠佳。早期肺癌实施肺癌部位的肺叶切除术而得到治愈，可通过CXR对早期肺癌的检出率来评估其筛检效率。

1.1 先期研究

先前有3个随机化大样本设计的研究被实施，有2个在美国，1个在捷克斯洛伐克，其中美国的3个研究是公认的较为权威的研究，分别是梅奥肺脏项目（Mayo Lung Project）、记念斯隆－凯特灵肺脏项目（Memorial Sloan Kettering Lung Project）和约翰斯－霍普金斯肺脏项目（Johns Hopkins Lung Project）。3个随机化对照试验（randomized controlled trials, RCTs）评估规则CXR检查与低频度的CXR检查，在肺癌死亡率上的不同，有些试验联合应用痰脱落细胞检查，但主要是根据CXR检查[1-4]。在这些研究中，在筛选组中，肺癌的检出率明显高于对照组，但在累积的肺癌死亡率方面，两组无可分辨的差异。在这三个试验中，发现一个有争论的问题：早期肺癌的检出率在筛选组明显增高，但在中晚期肺癌的检出率方面，两组却无明显的差异，且筛选组的死亡率高于对照组。

1.2 目前进行的研究

前列腺癌-肺癌-结直肠癌-卵巢癌筛选试验项目(Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian, PLCO)开始于1994年，采用随机化对照试验（RCT）方法，设计74,000名55岁至74岁志愿者，监测以上4种肿瘤，至少跟踪随访13年。另外74,000名志愿者被作为对照组接受平常的医疗检查。在肺癌的研究部分中，吸烟者将在进入时和3年内每年进行1次胸部前后位X线摄片检查，而非吸烟者则只进行2个每年1次的检查。PLCO筛选试验至目前已有一个89％的效率和降低了10％肺癌死亡率。[5]

三个前期试验并没有显示出一个降低死亡率的结果。尽管三个试验在方法学上存在一定的缺陷，但三个试验仍在肺癌检出率和肺癌检出病期分布上，显示出筛选组明显和持续的优势。试验的结果表明了一个积极的干预措施能产生肯定的效应。但这些研究均未提供CXR监测的具体细节，随着PLCO筛选试验完成后，CXR监测的效用将得到更好的阐明。

二、痰脱落细胞学检查

痰脱落细胞学的理论基础是在某些个体中观察到癌性细胞的同时诊断肺癌。痰脱落细胞学检查对发生在支气管树内的肺鳞状细胞癌最敏感，而肺腺癌则敏感性较差，随着肺癌最常见的组织病理学类型由鳞癌向腺癌的迁变，从流行病学研究意义上讲，痰脱落细胞检查作为筛选工具将逐渐失去价值。

2.1先期研究

两个随机化试验设计评估痰脱落细胞学作为CXR补充筛选试验的研究，在19世纪70和80年代开始 [6,7]，在这些研究中，研究对象都是接受规则CXR监测者，随机分入痰细胞学检查组（每4月检查1次，至少5年）和不行检查组内。研究结果表明，无论在肺癌的检出率、可切除率，还是肺癌死亡率方面，两组都未发现明显区别。因此，痰脱落细胞学检查敏感性较差，很难在CXR未发现肿瘤依据下检测到肺癌，对于改善肺癌死亡率无多大的益处。

2.2目前进行的研究

尽管没有将痰脱落细胞作为单独的筛选试验，仍有很好的依据表明(来自于随机化试验)，痰脱落细胞学对肺癌的检出率及肺癌的死亡率无明显的影响。

用多种技术检测脱落细胞，包括免疫组织化学法检测异常蛋白[8]，计算机辅助图形分析[9]，细胞基因改变检查等[10,11]，实验胚胎学改变[12]等，这强化技术目前正在研究。也有人认为，在痰脱落细胞检查中发现发育不良及恶性细胞，采用荧光纤维支气管镜，可提高痰脱落细胞检查的敏感性[13]。新的痰分析方法可能会明显提高敏感性[14]。

目前针对细胞基因改变检测在肺癌早期诊断和筛检应用的研究，较为引人注目。基于分子标记物的肺癌筛检和诊断技术，其前途关键在于能否在充足的生物标本中得到检测，而痰液是最常使用的、非创伤性生物标本。但痰液受到气道结构等的影响（特别是低位置的小气道），一次痰液获取的细胞质和量均受到很多因素的影响，使得一次痰液缺乏代表性。随着PCR技术的发展，有研究[10]表明K-ras和p53点突变能在早期阶段肺癌患者的痰液中得到检测，这些分子标记物改变能在肺癌临床诊断前18个月得到检测，显示其比CXR和痰脱落细胞检查更高的敏感性。Miozzo等[11]发现在肺癌50%的痰液标本中发现细胞存在微卫星改变。而Palmisano等[12]采用一种敏感PCR（甲基化PCR）技术分析肺鳞癌临床诊断前（最早3年前）的痰液标本，发现100%存在p16基因和/或O6甲基化鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子的异常甲基化。有一些研究[15-16]认为采用肺泡灌洗液检测分子标记物更能代表气道细胞改变，但很难在高危人群中推广使用。还有一些研究采用血液、尿液作为标本，缺点是敏感度低而缺乏肺组织代表性。以上的检测技术都需要有大样本的随机化研究，来证实和评估其价值。

三、低剂量CT扫描（LDCT）

低剂量CT扫描（low-dose CT, LDCT）技术是在单次屏气低放射线暴露的条件下，获得低分辨率图像，这个试验对最大直径2~3mm的结节敏感性较高。另外，通过LDCT和标准CT扫描可重建三维图像，连续性地评估结节生长依据。LDCT的理论基础是一个早期检测技术的改进和发展，主要体现在以下两点：①能检测出较小的结节；②通过侵入性诊断试验，可得到结节的形状和生长方式。目前我们期望在以下两个方面得到强化：①提高检测出肺癌的早期阶段比例；②减少患者在发现异常后所需的增加程序。

3.1先期研究

LDCT是最近的观察性研究中被推荐的新方法[17,18]，但此类研究存在的特异性偏倚影响其论证强度。目前，有效的研究[19]表明了4个现象：①相对CXR筛检方法来讲， LDCT能检出更多的肺癌患者；②绝大多数被LDCT检出的肺癌患者处于I期；③LDCT检测出的非癌性结节要多于癌性结节；④定期的CT扫描和三维重建的使用可以减少患者发现异常后的侵入性检查程序，但在肺癌患者却没有减少。目前没有随机化研究报告采用LDCT作为肺癌筛检后，肺癌的生存率情况。但一些先期研究[20]表明，随机化设计研究是可行的。

   3.2目前进行的研究

目前，关于LDCT更大的观察性和随机性研究正在计划和进行，一个大样本的LDCT研究在纽约开始，项目招募10,000目前或从前吸烟者进行每年的监测，这些研究将得到以下信息：异常检测结果的频率、发现异常后的诊断检查程序、“非必要性程序”和间隔性诊断癌症（interval-diagnosed cancer）的频率。在PLCO项目的6个地点两个月内成功地将患者随即化分入LDCT和CXR组后（Lung Screening Study，肺癌筛检研究项目），美国国家癌症委员会（National Cancer Institute，NCI）同意拆资进行一个50,000名吸烟个体地随机化研究，研究采用LDCT或CXR监测，在接近10个PLCO项目地点和近20个美国大学的影像学网点进行[21]。该研究将花费巨资且需要多年才能完成，但它将产生重要意义的结果，设计目标是90%的检出率和减少20%的肺癌死亡率，项目大约在2009年完成。

LDCT现有的研究是建立在观察性研究方法基础之上的，研究发现在检测早期病灶上存在优势，但在先期研究中，人们关注到一些癌症的检出是通过LDCT后“过度诊断”（Overdiagnose）得出的，这将不正确地评估该技术地重要性。另外，在关注到LDCT的假阳性结果和非必要处理程序同时，增加了人们以下疑虑：即使LDCT改善了肺癌的死亡率，但总的来说该检测技术可能是弊大于利的[22]。

鉴于此点，LDCT应当被作为一种实验性诊断程序，并需要经过良好设计的研究评估。NCI研究设计将评估该试验在降低肺癌死亡率方面的效率，而另外一些观察性研究将提供关于LDCT的补充信息，如监测费用，随访监测的频度，并发症的比率，但它们不能回答关键性的效率问题。

四、纤维支气管镜

   支气管腔内病变最多见的是中心型支气管肺癌，支气管镜在临床得以广泛应用后，肺癌、尤其是中心型肺癌的确诊率有了非常显著的提高．但由于肿瘤所在部位、采样方法及技术的不同。其诊断的阳性率有很大差异。  —般而言．支气管镜下可见肿瘤的活检阳性率高于未见肿瘤者。增生型的阳性率高于浸润型者，增生型的钳检阳性率高．浸润型则刷检阳性率相对较高。大量资料表明，多种采样方法联合应用的诊断价值高于单一方法。目前常用的方法主要有刷检、钳检、冲洗及针吸等，实际操作中首先用毛刷取样，因为毛刷取样要比活检钳取样出血的机会少，有研究表明刷检所获得的结果的阳性率高于用其他方法取得的标本(达77％)。而综合应用毛刷和活检钳可使总的诊断率提高至86％。对支气管镜内可见的肿物活检次数与阳性率的关系，有作者研究表明：对支气管镜内可见的肿瘤来说，一次活检后，得到阳性诊断的可能性为0.889，两次活检后增加到0.987 7，3次活检后增加到0.998 6，再增加活检次数，阳性率不再增加，因此认为对支气管镜内可见的肿物活检次数以3次为最佳，过多的活检非但不能提高阳性率，反而会增加出血的机会。如管腔内看不到病变或以纵隔内淋巴结肿大为主，则针吸是阳性率较高的惟一方法。对于早期黏膜癌，其在内镜下的早期征象，可能是极微细的，难以辨认。荧光支气管镜可鉴别正常和异常黏膜的白体荧光，以检测早期黏膜癌。在照射下正常组织荧光较高，异常组织荧光较低，故该方法可用于癌前病变和恶性肿瘤的诊断。另外，该方法与常规支气管镜相结合可大大提高对小肿瘤病灶的定位能力，尤其是上皮内病灶。周缘型肺内局灶性病变最多见的仍是周围型肺癌，包括肺转移瘤、以孤立结节为表现的肺泡癌等。由于大多数不能在支气管镜下见到，因此最好采用在X线透视下对病灶进行定位同时施行钳检，亦可同时进行刷检，然后在相应肺段进行灌洗，以提高阳性率。大多数研究表明．在病变小于2cm时，正确的诊断率为11%一28%；而当病变大于2cm时，正确的诊断率可达到42%~76%。综合应用两种或更多的取标本方法(刷检或针吸)也可提高诊断率。必要时还需做经皮B超或CT定位肺穿刺取出更大的标本来确定诊断。

肺癌最有效的处理仍是早期阶段的外科手术治疗，有效的筛检技术将提高早期肺癌的检出率，提高可治愈患者的比例，因此，世界上广泛地关注筛检技术的研究和发展。从上述的研究表明，现有的筛检手段不能降低死亡率，但这些研究存在的设计问题和筛检新技术的发展，有待于我们对一个更精细、更具有目标性更完整的筛检程序进行严格的重新评估。随着筛检程序中技术的发展，以及从分子标记物水平更准确地鉴定高位个体，将为我们提供尽可能微创而又更早期发现疾病的筛检手段[24]。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸内科陈恩国